提取清洁验证检验项目及标准

听，风

各位同仁，请教：目前新厂房普通中药专线，提取、浓缩设备开展清洁验证，对于检测项目及合格标准有些问题。1.中药专线提取、浓缩能不能当成前处理设备，清洁验证只进行目视（或清洁剂有碱，增加PH值检测）这种可被接受？2.由于目前检验方法问题暂不能选取有效成分检测成分残留，计划增加非专属性项目，如TOC或电导率，TOC检测方法能否依据工艺用水检测方法或必须研究新方法，合格标准比对应水国标更宽可行？3.如果用电导率作为检测项目，合格标准怎么定？例如定增长率不超过10-20%或就按相应水国标（若饮用水本身超限度怎么定？）4.可有检过TOC的，问了几家同行，说灵敏度很高，很难检到国标范围以内。

机智鼠

针对您提出的中药专线提取、浓缩设备的清洁验证问题，以下是我的专业建议：

1. 中药专线提取、浓缩设备不应简单地视为前处理设备。虽然目视检查和清洁剂PH值检测可以作为初步评估手段，但为了确保产品质量和安全，应采用更为严格的检验方法。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，清洁验证应当能够证明设备已达到预定的清洁水平，因此仅进行目视或增加PH值检测可能不足以满足要求。建议参考相关指南或标准（如中国药典），制定适合中药提取、浓缩设备的清洁验证方案。

2. 关于非专属性项目的选择，TOC（总有机碳）或电导率可以作为辅助检测指标。对于TOC检测方法，可以参考工艺用水的检测方法，并根据实际情况调整合格标准。如果无法直接选取有效成分进行残留检测，可以考虑采用其他更易操作且具有代表性的方法来评估清洁效果。至于合格标准的设定，建议结合实际情况并参考相应标准（如国家饮用水标准）来确定。如果发现饮用水本身存在超限度的情况，则需要进一步分析原因并采取相应的措施以确保最终产品的安全性。

3. 电导率作为检测项目时，合格标准的确定需要综合考虑多个因素，包括设备类型、使用条件以及所处理物料的特性等。一般来说，增长率不超过10-20%是一个较为合理的范围，但这也需要结合实际情况进行验证。同时，还应注意饮用水本身可能存在的超限度问题，必要时可适当放宽标准或采取其他补救措施。总之，在制定具体标准时，应充分参考相关法规和指南，确保其科学性和合理性。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

环湖

问题一：清洁验证策略与检测项目

核心观点：提取、浓缩设备不能简单地视为“前处理设备”，仅进行目视检查通常不被接受。需要基于风险评估，建立更科学的清洁验证策略。

    设备分类与风险分析：

        提取、浓缩设备是中药制剂生产的关键工序设备。它们直接接触高浓度的、成分复杂的提取物（含多种活性成分、可溶性/不溶性杂质、色素、糖类、鞣质等）。与纯粹进行净选、切制、炮制的“前处理设备”相比，其残留物的性质、数量和交叉污染风险显著更高。

        根据GMP要求，清洁验证的重点是防止交叉污染和混淆。仅依靠目视检查（通常灵敏度约为1-4μg/cm²）对于化学残留的检测是远远不够的，尤其是对于溶解后可能不可见的成分。

    可接受的清洁验证方案（替代方案）：

        目视检查 + 非专属性项目检测 + 微生物限度检测 是目前中药清洁验证中比较合理且可接受的组合方案。

        微生物限度：必须进行。标准可参考《药品生产质量管理规范》及附录《中药制剂》的要求，通常为≤100 CFU/棉签或冲洗液（根据具体产品剂型和风险可调整）。

        为什么需要化学残留检测：仅靠目视和pH（如果使用碱清洁剂）无法证明化学残留已被有效去除至安全水平。pH仅能反映清洁剂（碱）的残留情况，无法反映产品残留。

        结论：不建议仅采用目视+pH的简化方案。应采用包含化学残留检测（如TOC、电导率）和微生物检测的综合方案。

问题二：关于TOC检测的应用与标准制定

核心观点：TOC是中药清洁验证中优秀的非专属性检测手段，但需要建立相应的方法并制定科学的合格标准。

    方法建立：

        不能直接套用工艺用水检测方法。工艺用水的TOC检测方法（如《中国药典》通则0682）是用于检测高纯度水中的微量有机碳（ppb级）。而清洁验证样品（擦拭液或淋洗水）基体复杂，可能含有来自设备材质、清洁剂、产品残留的无机碳或难氧化有机物，且浓度范围（ppm级）与纯水不同。

        必须进行研究和方法验证：需要建立专门用于清洁验证的TOC检测方法，并至少进行以下验证：专属性（证明能检测目标残留物）、检测限/定量限、线性与范围、准确度/回收率（尤其是擦拭回收率）、精密度。必须确认样品中的无机碳被充分去除或不被计入，确保方法适用于实际样品。

    合格标准制定：

        不能简单放宽水国标。工艺用水的TOC标准（如500 ppb）是用于控制水的纯度，与清洁残留的允许限度逻辑不同。

        应基于科学计算：标准的制定应遵循“允许残留限度”的计算逻辑。即使无法检测特定成分，也应基于最差情况（如最小日治疗剂量的1/1000、最低活性成分含量、最大共用设备表面积、最小批量等）计算出总有机碳的允许限度。

        计算公式（示例）：
        允许总有机碳残留量 = (最小日治疗剂量 × 最小活性成分百分比 × 安全系数) / 后续产品最大批量 × 共用设备总内表面积
        然后根据取样方法（擦拭面积或冲洗体积）换算成样品中的浓度限度。

        如果计算出的TOC限度远高于水国标，那么采用更宽的标准在科学上是合理的，但必须有计算依据和风险评估支持。通常，清洁后设备表面的TOC残留限度在10-100 ppm量级（取决于具体产品和计算）。

问题三：关于电导率检测的应用与标准制定

核心观点：电导率更适用于监测清洁剂（尤其是离子型清洁剂）或高离子性产品残留，需合理制定标准。

    适用性与局限性：

        电导率对离子性物质（如盐、酸、碱）敏感，非常适合监测清洁剂残留（如NaOH、酸洗剂）。对于中药提取物，如果其残留中含有大量离子性成分，电导率也有效。

        但其专属性更低，易受水质波动、空气中CO₂溶解、设备材质离子析出等因素干扰。

    合格标准制定建议：

        绝对限值法（推荐）：比“增长率”更可靠。

            步骤1：确定“清洁”基准：使用新鲜制备的淋洗用纯化水或注射用水，测定其电导率作为“空白背景值”或“基线”。

            步骤2：制定绝对标准：最终淋洗水的电导率应不超过 （基线值 + X μS/cm）。X的确定需要基于：

                a) 清洁剂残留计算：基于最坏情况计算出的清洁剂（如NaOH）允许残留量，折算成电导率增加值。

                b) 经验数据：通过多次成功的清洁周期，收集最终淋洗水电导率数据，计算其平均值和标准偏差，设定为平均值+3SD。

            常见实践值：在许多药企，最终淋洗水的电导率限度常设定为比淋洗用水的电导率高1.0 - 2.0 μS/cm（例如，若淋洗用水电导率为1.0 μS/cm，则限度定为≤2.0或3.0 μS/cm）。但这必须结合自身水质和产品特性验证。

        增长率法（不推荐作为主要标准）：如“不超过基线10-20%”，在水质波动大时可能失效。

        关于饮用水超标问题：

            清洁验证中，不应使用饮用水作为最终淋洗水或检测基准。GMP要求清洁后的最终淋洗应使用至少达到纯化水标准的水。

            检测时，应使用规定的纯化水/注射用水制备样品和空白对照。如果背景水质本身不合格，是水系统监控问题，不属于清洁验证范畴。清洁验证必须在合格的水系统前提下进行。

总结与行动建议

    立即调整验证策略：放弃“仅目视检查”的想法。为提取、浓缩设备设计包含 “目视检查 + TOC/电导率（选一或二） + 微生物限度” 的清洁验证方案。

    优先选择TOC：鉴于中药成分复杂，TOC比电导率更能全面反映有机残留，推荐作为主要的化学残留检测项目。

    开展方法学研究：立即启动清洁验证用TOC检测方法的开发与验证工作，不要直接使用水系统的监测方法。

    科学制定标准：

        TOC标准：基于“允许残留限度”计算总有机碳限度，形成文件化的计算报告。

        电导率标准：若使用，建议制定基于纯化水基线的绝对限值（如基线+1.5μS/cm），并通过验证确认。

        微生物标准：采用法规通用标准（如≤100 CFU/样品），并结合产品特性。

    做好风险评估：将以上决策（如不检测特定成分的理由、检测项目的选择、限度的制定依据）记录在清洁验证方案的风险评估报告中，以备监管审查。

zhchy888

比色法也可以，主要是清洁残留标准按1/1000日剂量或则10PPM核算

简简单单1234510

zhchy888 发表于 2025-12-10 11:55
比色法也可以，主要是清洁残留标准按1/1000日剂量或则10PPM核算

只有比法发可以么？

zhchy888

简简单单1234510 发表于 2025-12-22 10:21
只有比法发可以么？

别的也可以，只要你能有合适的方法