疫苗研发中试阶段水系统性能确认能否简化，用储罐后总送总回的质量代表储罐水的质量

变成一只梨子

      各位大佬，请教一个问题，目前我们还是处于中试研发阶段的疫苗生产企业，中试研发车间的纯化水与注射用水的性能确认能否简化，用储罐后总送总回的质量代表储罐水的质量？      该车间不会用于商业化生产阶段，仅供应中试研发用，纯化水的取样点做了相应简化，原水是市政供水，纯化水制备系统没有把从原水到纯化水各阶段的取样点囊括，只取样纯化水机出水口（因为公司没有检测软化水相关淤泥指数等项目的能力也没有请第三方检测的预算）。
      分配系统三条管线，1#系统供应2#与3#系统储罐、蒸馏水机及纯蒸汽发生器。2#和3#系统储罐设了取样点，但是取样开关在罐顶，取样口是一根细长的不锈钢盲管引到地面方便取样处，大概有半米至一米长，这个取样管平时不会对他做任何清洁，系统消毒也不经过，相当于一个失控的取样口（当时设计的时候不知道咋想的，水系统是奥星给做的），PQ方案审核时，工程部认为取样风险很大，不愿意增加该处取样，提出可以用总送（总回）水的质量状况替代，本人认为储罐既然设置了取样口且法规也有规定储罐用点需要取样，不赞同他们的意见。但领导认为公司处于研发阶段不需完全遵照GMP，能省掉可以省掉。想问下这种现实情况下，分配系统储罐的点是否可以不取样就用该系统总送（总回）水的质量水平反映呢？风险评估我该如何写才能有理有据？注射用水系统也是这种情况。希望大佬能给点意见，谢谢！

环湖

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直接回答你的问题：不能用总送/总回水的质量水平完全代表储罐水质，但可以通过一个基于风险的、文件化的简化策略，在现阶段“有条件接受”这个安排，并制定明确的纠正计划。

核心立场与风险评估逻辑

你不能在风险评估中“证明”一个设计缺陷是合理的，但可以 “管理”它带来的风险。以下是你可以遵循的论证框架：

1.  承认缺陷，明确性质：
       在风险评估报告中，首先应明确指出：该储罐取样口的设计（长盲管、无清洁消毒）不符合GMP对于取样点的基本要求（应能代表系统水质、易于清洁消毒），是一个固有设计缺陷。
       它的风险在于：该点取样结果不能真实反映储罐内水质的微生物和化学状况，可能因盲管长期不流动滋生生物膜，导致假阳性（误导性污染警报）或假阴性（生物膜未脱落，未检出）。
       这是一个 “已知风险” ，而非“未知风险”。

2.  提出基于中试阶段的临时控制与补偿措施：
       核心论点：中试阶段的目的是工艺开发与临床样品制备，而非商业化生产。水系统验证的目标是为研发活动提供质量可靠、且风险可控的工艺用水，同时识别并规划商业化阶段必须解决的问题。
       补偿措施论证：
           总送/总回水作为主要监测点：虽然不能“代表”储罐，但可以监测系统整体性能。如果总送/总回水（经过循环、过滤、消毒）持续合格，可以从统计学上高度推测储罐主体部分的水质是受控的。这是你同意简化的科学基础。
           强化对储罐的间接监控：增加对储罐呼吸器完整性的检查和测试频率；定期监测储罐相关回水的电导率、TOC在线数据趋势；审核蒸馏水机/纯蒸汽发生器的运行和产出水质数据（因其以储罐水为原料）。
           明确储罐取样的局限性并限定用途：在方案中说明，即使进行储罐取样，其结果仅用于“趋势观察”和“警报”，不作为系统放行的唯一依据，也不用于根本原因调查（因其本身不可靠）。这反而降低了因一个不可靠数据引发混乱的风险。

3.  制定明确的纠正计划与商业化工序：
       这是让整个简化方案能被接受的关键。必须在验证方案或风险评估报告中白纸黑字地承诺：
        > “本简化方案仅适用于中试研发阶段。在项目进入关键临床阶段（如III期）或商业化生产准备阶段前，必须完成以下整改：
        > 1.  按照GMP规范，改造或重置储罐取样点，确保其可清洁、可消毒、能代表水质。
        > 2.  基于改造后的取样点，对水系统进行补充确认或再验证。”
       这样，当前的简化就不是“规避问题”，而是“在受控条件下，将问题推迟到合适的阶段解决”。

给你的具体行动建议（话术与步骤）

1.  与工程部/领导沟通时：不要直接反驳“不GMP”，而是转向“如何科学地管理风险，支持研发进度”。
       可以这样说：“领导，我理解研发阶段要抓大放小。储罐那个取样点确实有问题，硬去取样数据也不可靠，反而可能误导我们。我建议我们在PQ方案里做一个正式的风险评估，承认这个缺陷，但说明我们通过加强总送总回监测和在线数据监控来补偿，并且明确写入未来商业化前必须整改。这样既满足了研发需求，审计时也能展示我们是有思考、有计划、风险可控的，而不是忽略问题。这比简单地说‘不取’更站得住脚。”

2.  起草风险评估与PQ方案时：
       章节：偏差与简化说明：清晰描述取样点缺陷，并引用ISO 22519或PASME BPE等标准说明何为良好取样点设计。
       章节：风险评估（采用矩阵）：

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风险点	可能性	严重性	可检测性	风险等级	控制措施
储罐取样点设计缺陷，数据不具代表性	高	中	中	中	1. 临时措施：豁免该点常规取样；强化总送/总回及在线监测；2. 长期措施：列入商业化前改造清单。
储罐本身因死角存在污染风险	低	高	中	中	1. 临时措施：保证系统连续循环/定期消毒；监测回水TOC/电导率趋势；2. 长期措施：改造时评估罐体设计。

       章节：取样计划：明确写明：“鉴于上述风险评估，本次PQ期间，储罐取样点仅在第X阶段进行Y次取样，数据仅供趋势观察。系统放行基于总送、总回及各使用点的合格数据。”
       章节：未来承诺：明确写入纠正预防措施（CAPA）计划。

3.  关于原水到纯化水各阶段的简化：
       对于中试阶段，这是可以接受的。理由是：市政供水是稳定水源，预处理系统（软化、反渗透等）的性能可以通过关键参数监控来替代（如软化器出口硬度、RO产水电导率），而非必须检测“淤泥指数”等项目。在方案中说明，中试阶段关注重点是纯化水出水及分配系统的稳定性和质量，预处理单元的详细表征留待商业化前进行。

总结

在中试阶段，“基于风险的灵活处理”和“完整的文件化说明”比“机械地执行所有GMP条款”更重要。你的目标不是做出一个完美的商业化验证，而是做出一个科学的、诚实的、有前瞻性的中试阶段验证。

核心话术：“我们识别了缺陷，评估了风险，实施了等效控制，并承诺在未来解决。这能确保当前研发用水安全，并为未来铺平道路。” 用这个逻辑去构建你的文件和沟通，更能获得领导和未来审计官的认可。

机智鼠

在疫苗研发中试阶段，水系统性能确认的简化需谨慎处理。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关指南，纯化水与注射用水的质量直接关系到药品的安全性和有效性。储罐后总送总回的质量不能完全代表储罐水的质量，特别是在设计不合理、取样口存在潜在污染风险的情况下。建议增加对储罐取样点的管理，确保取样过程的无菌操作，并定期进行微生物限度检查。同时，可考虑引入第三方检测以验证水质，确保中试研发阶段的水质符合法规要求。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】