药品共线生产过程风险管控

独行客1

《药品生产质量管理规范》的核心是防止污染与交叉污染，生产企业为了提升资源利用率、降低生产成本，厂房设施普遍采用了共线生产的方式，共线生产可能带来污染和交叉污染。在此矛盾下，就需要在生产过程中采取管控措施，从而降低共线生产风险的发生，随着2023年《药品共线生产质量风险管理指南》的出台，共线生产越来越受到监管部门的关注。
药品共线生产过程管理归根结底是对生产中人、机、料、法、环的管理：
一、对人的管理
在《药品生产质量管理规范》第三章机构与人员中对企业组织机构、关键人员资质、人员培训、人员卫生有了具体要求。本文仅从影响生产过程的人员培训、人员卫生要求进行风险管控浅谈一点意见：
GMP规范第二十七条：与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。
药品生产一般在洁净区进行，进入洁净区对人员卫生、穿衣有具体要求，如必须穿戴洁净服、佩戴口罩，生产前对环境、生产设施的检查有要求，如温度、相对湿度、清场情况等；生产过程对操作行为有要求，不正确的操作行为可能影响产品质量，可能产生安全事故。基于此生产操作人员均应进行培训，培训的内容应当全面，至少包括生产车间所有操作规程。
培训不仅是对规范理论和实践的具体讲解及操作演示，关键在于操作人员是否掌握已培训的知识，熟知相关流程；培训更不是一次性的，而需要定期抽查、评估培训的实际效果，及时查漏补缺。
培训还应当定期进行相关法规、规范、指导原则等的培训，提升员工的认识，从需要这样做，到为什么需要这样做，到必须这样的做，从而提高质量意识，增强责任心。
培训不仅是对生产员工进行，更需要定期对管理人员进行培训，员工操作对不对，管理人员要有清晰的认知，能及时发现问题，才能起到监管作用；二是生产车间所有操作文件均为管理人员制定，没有相应的知识，怎样制定文件；操作文件制定后不是一成不变的，需要随着新的法规、政策、规范、指导原则甚至监管要求，从而更新升级，这样就反推着管理人员需要不断的培训学习，更新知识。
《药品共线生产质量风险管理指南》中药品共线生产是指多种药品共用生产线进行生产，包括共用生产厂房、设施和设备，即药品共线不仅指共用生产线设备，也包括共用厂房。共线风险包括共用设备的残留，也包括厂房的影响，如同一个厂房内在不同生产线生产不同药品。
药品生产过程中人员直接影响共线生产产品质量的风险有：1、人员不按要求清洗更换洁净服，导致洁净服残留上批次物料进入下批产品中；2、人员不按要求生产随意串岗，导致洁净服中残留物料引入其他生产线品种中；3、人员不按照清场要求清场导致房间、设备中残留物料可能引入下批次产品中；4、人员不按照规定管理标识物料，导致混淆或差错；5、人员在物料转运时不按照要求清洁外袋及扎口密闭，物料颗粒飞散可能导致交叉污染；6、人员在生产时不按要求检查产尘功能间压差及关闭功能间门，导致物料颗粒飞散引起交叉污染；7、其他的导致污染或交叉污染的风险。
生产中对人的管理总结起来就是通过培训、考核、定期评估，现场定时或不定时的抽查，确保人员按照已制定的操作规程进行生产。
二、对机的管理
机包括生产过程中用到的设施、设备、器具等。在《药品生产质量管理规范》第五章对设备的设计、安装，维护、维修，使用、清洁进行了规定。
在共线生产中，设备的主要风险是清洁残留，清洁不彻底可直接将残留物带入下次生产的品种中。对设备管控措施意见：
生产设备附件如液体灌装设备的硅胶管、灌装泵、灌装针头，固体生产设备如流化床的捕集布袋、粉碎设备布袋等，仅可能的采用产品专用。从严格管控看，与物料接触的表面能产品专用最好，但不现实，那就需要在清洁上下功夫，更换品种时，仅可能将能拆卸的部件拆卸清洗。
清洁验证是证明建立的清洁方法有效性的方法，清洁验证重点在于所生产品种残留物的选择，残留物限度的计算确定、取样方法、设备最难清洗位置评估、检验方法的建立等。
残留物的选择：产品由活性成分和辅料组成，活性成分及难溶性辅料可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。清洁验证选择最差条件，即从产品活性成分和难溶性辅料的毒性大、允许日接触剂量小和溶解度小三方面考虑。
残留物限度的计算：残留物限度计算的原理是假设残留物均匀分布在与物料接触的设备表面，假设残留在设备表面的残留物均带入下批次产品中，故残留物限度与所生产品种与物料直接接触的表面积及生产批量有关，残留物限度数值与接触面积大小成反比，与下批次产品生产批量成正比。
传统的残留限度计算方法包括：1/1000 最低日治疗剂量法、10 ppm 法等。 近年来，基于毒理学的允许日暴露量 （PDE）或基于健康的暴露限度（HBEL） 方法被广泛推荐。欧盟 EMA 及 ICHQ3C 均提供了 PDE 的计算方法。
（1）残留物浓度限度10ppm
根据《药品生产验证指南》指出除高活性，高致敏性药品外，10ppm是足够安全的，衍生出了以10ppm为限度计算残留物浓度。
10ppm标准是指每1kg当前生产的产品（B）中，允许存在10mg的前批产品（A）。
计算方法：通用限度为 10ppm 时
MAC = 10ppm × MBS
式中：MAC：最大允许残留总量，单位 mg
MBS：下一产品的最小批量，单位 mg 或者 ml
依据共线品种与物料接触的共用设备总面积计算出单位面积残留限度。
即：单位面积残留限度



（2）生物学活性的限度

依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量（MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采用的计算出发点，其依据是任何药物上市前都必须通过临床试验取得使用剂量的数据，上市后也必须不断跟踪其使用效果和临床副作用，从而确定对大多数人适用的发挥预期治疗作用的剂量范围。在该剂量范围的下限（即最低日治疗剂量）以下，也还会产生一些生理活性，特别是对某些特别敏感的病人，产生活性或副作用的剂量可能低于MTDD很多倍。不同药物，不同人群的个体差异是不同的，根据临床药理学、毒理学和临床应用的观察统计，极少或基本未见药物个体差异达到1000倍的报道，也就是说，对于非常敏感的病人，如果服用了MTD的1/1000，也不会由此产生药理反应，这样就符合了GMP足够安全的理念。

MTDD通常以1/1000作为安全系数，数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。

标准：药物残留限度为上批产品活性成分的最低日治疗剂量的1/1000。

计算方法： MAC =



MAC：最大允许残留总量，单位 mg
MDD：上一产品活性成分最低日治疗剂量，单位 mg;
MBS：下一产品的最小批量，单位 mg 或者 ml；
SF：安全系数，SF=1000；
LDD：下一产品每日最大使用剂量，单位 mg 或者 ml。
依据共线品种与物料接触的共用设备总面积计算出单位面积残留限度（SAL）

SA：设备总内表面积（单位为cm2）
（3）每日允许暴露量（PDE）
基于毒理学的PDE评估， PDE指药物或产品每日可接受的最大摄入量，PDE是由大多数相关动物研究中的未观察到作用水平(NOEL)或观察到作用的最低水平(LOEL)得出的，计算公式如下，具体的计算方法和评估方法参照ICH Q3C，根据《ICH guideline Q3C (R6) on impurities:guideline for residual solvents》计算PDE值。基于毒理学的PDE评估，PDE即每日允许暴露量，指药物或产品每日可接受的最大摄入量。代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。
基于毒理学健康暴露限度（HBEL）的计算：
MAC =式中：  MAC：最大允许残留总量，单位 mg;
MBS：下一产品的最小批量，单位 mg 或者 ml；
LDD：下一产品每日最大使用剂量（注：剂量包含处方中的所有量而不仅仅是活性成分，单位和批量保持一致），单位 mg 或者 ml。
依据共线品种与物料接触的共用设备总面积计算出单位面积残留限度（SAL）SA：设备总内表面积（单位为cm2）
取样方法：一般取样方法为擦拭取样及淋洗取样，可根据设备的构造选择单个取样或结合的方式进行取样，取样方法中需要注意的是取样回收率的验证，需要通过实验或模拟实验确实所采取的取样方法的回收率。
设备最难清洗位置：残留物计算是基于残留物平均分布在设备表面，取样时取最难清洗的位置，如该位置清洁达到要求，其他部位的清洁效果同样达到要求。设备最难清洁的位置应评估准确，且在最难清洗位置完成取样。
共线生产中对设备的管控主要是对清洁效果的管控，通过建立合适的清洁方法，通过清洁验证证明清洁方法的有效期，通过持续清洁确认来保证清洁方法有效，从而降低共线生产的风险。
三、对料的管理
生产过程中料指生产所领取的原料、辅料、包装材料以及生产过程产品的中间体、半成品、成品等。
对领取物料的管控：按照生产指令要求领取物料，核对所领物料名称、规格、批号、数量等信息，无误后领取物料。物料进入车间，应及时标识能详细记录所领物料的相关信息的货位卡（如：每次使用数量及去向等），可以做到帐、物、卡相符。严格执行物料领取登记及批号管理制度，防止造成混批风险的发生。更换品种时，应与本品种生产无关的上一品种剩余的物料进行退库，不得在现场留存，防止造成混淆。
物料的管控一是防混淆，应及时标识，及时复核检查，不用物料及时退库或放在指定位置；二是防扩散，原辅料称量在称量间层流罩内称量，称量时确保称量间门关闭；物料转运时，出入共用区域，要清理包装表面物料，要扎口或密闭，防止物料扩散。
四、对法的管理：生产过程中的法指用于指导生产的所有操作文件。车间所有操作、规定均应形成文件，做到有法可依。如对人员更衣穿衣的要求、对人员卫生及行为的要求、对功能间清场要求、对生产前检查的要求以及各生产设备使用操作、清洗消毒的流程以及生产工艺等。
对法的管理要关注三点：
一是有法可依：文件种类要全面，车间所有操作、规定均应有文件，管理要求在落在纸上，落在文件上，不能流于习惯、常规、口头。需要定期对文件进行检查评估，制定的操作流程、管控措施是否有效，是否需要更新，确保文件内容详细、可操作性强、措施有效。
二是有法必依：所有制定的文件必须按要求执行，落到实处；管理人员、QA要不定时的检查文件执行情况，巩固文件执行效果。
三是所有操作要留痕，生产操作过程中，要及时准确的完成所有操作数据的收集与记录，记录文件要留存归档。
五、对环的管理
环指生产的环境，即厂房车间。环的管理主要在厂房设计时要依据所生产品种的性质、工艺流程进行，特殊产品对厂房有特殊要求。
《药品生产质量管理规范》第四章厂房设施第四十六条：为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
生产过程中对车间的管控措施有：按规定每天确认产尘功能间压差、生产操作物料存放功能间温度、相对湿度；按规定对厂房功能间进行清洁、消毒，定期检测悬浮离子数、沉降菌、浮游菌、表面微生物来确认空调性能，定期清洗更换初效、中效过滤器，定期对高效过滤器检漏，发现破损、堵塞的及时更换，确保生产区环境符合要求。

一贰叁肆伍陆柒

10ppm对于制剂是合理的  但是对于大部分API生产过程中并不是非常合理  可以适当的放宽范围比如清洁验证技术指南50~100ppm，APIC的20~500ppm,但是对于精制之后采用一些物理方法生产的情况，如微粉，还是应当参考10ppm

独行客1

一贰叁肆伍陆柒 发表于 2026-1-9 11:01
10ppm对于制剂是合理的  但是对于大部分API生产过程中并不是非常合理  可以适当的放宽范围比如清洁验证技术 ...

我原来是做API的，现在做制剂，制剂这块关注的多一些，我看现在更多关注的是PDE，但按照这个计算的大部分限度比传统方法10ppm的范围大，不管按那个限度，最终的目的是控制交叉污染，API比制剂更加关注有关物质吧

yhgz

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