AbMole小讲堂丨重组Activin A在类器官构建、干细胞分化和组织修复中的重要应用

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Activin A是一种多功能的分泌型蛋白，属于转化生长因子-β超家族的重要成员。Activin A的氨基酸序列在不同物种间表现出高度的保守性，例如人类、小鼠和大鼠的Activin A氨基酸序列几乎完全相同。重组Activin A蛋白（Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）是利用基因工程技术在宿主细胞中制备的高活性蛋白，它在类器官、干细胞的培养和组织修复等热门领域中具有重要的地位和广泛的应用前景。

一、Activin A的作用机理

Activin A作为一种细胞因子，主要通过与细胞表面特定的受体结合以调节细胞生命活动。Activin A可与II型激活素受体结合，包括ActRIIA和ActRIIB等受体蛋白，并在结合后诱导受体的构象变化，进而募集并磷酸化I型激活素受体，形成稳定的受体复合物。磷酸化的I型受体随后激活位于下游的SMAD2和SMAD3蛋白，最终实现对细胞增殖、分化和凋亡的调控。除了经典的SMAD通路，Activin A还能激活多条非SMAD信号途径，形成复杂的信号网络。研究表明，在某些细胞中，Activin A能够调节MAPK、PI3K/Akt和JNK等信号通路，这些信号通路与SMAD通路协同调节细胞功能。例如，Activin A在PC12细胞的研究中被证实可通过调节MAPK通路保护神经细胞[1]。

图 1. Activin家族分子的合成和参与的信号通路[2]

二、Activin A的科研应用

1. 重组Activin A用于干细胞相关研究

在干细胞研究领域，Activin A（Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）发挥着至关重要的作用，尤其是在细胞命运决定方面。有研究表明，Activin A可以诱导胚胎干细胞的内胚层分化，并最终形成胰腺祖细胞[3]。此外，Activin A也参与干细胞的干性维持，例如100 ng/mL的Activin A在没有饲养层的情况下维持了胚胎干细胞的多能性[4]。重组 Activin A在造血细胞的培养中，可促进造血干细胞向红系细胞分化，通过上调红系分化相关基因（如 GATA1、EKLF）的表达，加速红细胞的成熟过程；同时，重组 Activin A对单核巨噬细胞、粒细胞的分化也具有调控作用，具体效应依赖于细胞所处的分化阶段与微环境信号。

2. 重组Activin A用于类器官的培养

随着类器官技术的发展，重组 Activin A 蛋白（Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）是类器官培养体系中的关键调控因子，广泛应用于多种类器官的构建与功能维持。首先，Activin A是多能干细胞（包括 ESC和iPSC）分化为内胚层的核心因子。在iPSC向内胚层分化的培养体系中，添加高浓度的重组 Activin A（100-200 ng/mL）并联合LY294002（AbMole，M1925）抑制 PI3K 通路，可上调内胚层特异性标志物（如 SOX17、FOXA2）的表达[5]；随后，以内胚层为起始细胞，在培养体系中调整重组Activin A 浓度并联合其他诱导因子如 FGF4 、WNT3a ，可进一步诱导细胞分化为前肠、中肠或后肠祖细胞，这为肠道类器官、肝脏类器官及胰腺类器官的构建奠定了基础[6]。例如，在肠道类器官培养中，以内胚层来源的肠祖细胞为种子细胞，添加重组 Activin A（100 ng/mL）可维持肠祖细胞的增殖能力，同时促进肠上皮细胞的分化与隐窝-绒毛结构的形成；而在肝脏类器官的培养中，重组Activin A可协同 HGF（重组HGF蛋白）、Dexamethasone 促进肝祖细胞向成熟肝细胞的分化，上调肝细胞特异性功能标志物（如白蛋白、CYP3A4）的表达，提高类器官的代谢功能[7]。重组 Activin A （Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）在外胚层来源的类器官培养中，主要起到调控细胞分化方向与组织成熟度的作用。在神经类器官的培养中，虽然在初始阶段需抑制 SMAD2/3 通路以促进神经外胚层分化，但在后续成熟阶段，需要添加低浓度重组 Activin A（2.5-10 ng/mL）以调控神经细胞的亚型分化。例如Activin A可促进谷氨酸能神经元的成熟，同时抑制 γ- 氨基丁酸能神经元的过度分化，这有助于构建结构和功能上更接近体内真实情况的神经类器官[8]；在视网膜类器官的培养中，重组 Activin A 可通过调控SMAD2/3，协同视黄酸（Retinoic acid）促进视网膜色素上皮细胞（RPE）的分化与功能维持，上调 RPE 特异性标志物（如 MITF、RPE65）的表达，提升类器官感光功能[9]。

重组 Activin A（Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）在中胚层来源的类器官培养中，主要参与肌肉类器官、肾脏类器官的构建过程。其中重组Activin A在肌肉类器官的培养中可协同 MyoD（肌分化因子）促进肌卫星细胞的增殖与分化，并加速肌纤维的形成，同时维持肌肉类器官的收缩功能[10]；在肾脏类器官的培养中，重组Activin A（Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）可通过调控后肾间充质细胞的增殖与分化，促进肾单位（如肾小球、肾小管）的形成，提升肾脏类器官的结构完整性。

图 2. Activin A用于类器官的培养[11]

3. 重组Activin A用于组织修复研究

在组织损伤修复与再生研究中，重组 Activin A 蛋白通过促进细胞增殖、分化及胞外基质重塑，参与修复过程的调控。例如Activin A （Recombinant Human/Mouse/Rat Activin A ，AbMole，M15046）在小鼠皮肤创面模型实验中可加速创面愈合，具体表现为促进成纤维细胞的增殖与迁移，增加胶原纤维的合成与沉积，同时调控炎症反应（如抑制促炎因子 TNF-α 的表达，促进抗炎因子 IL-10 的表达），减少创面感染风险[12]。 Activin A在骨组织修复研究中可促进成骨细胞的分化与矿化，上调成骨相关基因（如 Runx2、Osteocalcin）的表达，为骨损伤修复的机制研究提供了实验依据。

参考文献及鸣谢

[1] Long-xing Xue, Hong-yu Liu, Yang Cui, et al., Neuroprotective effects of Activin A on endoplasmic reticulum stress-mediated apoptotic and autophagic PC12 cell death, 12(5) (2017) 779-786.

[2] Enrrico Bloise, Pasquapina Ciarmela, Cynthia Dela Cruz, et al., Activin A in Mammalian Physiology, 99(1) (2019) 739-780.

[3] Sabine Sulzbacher, Insa S Schroeder, Thuy T Truong, et al., Activin A-induced differentiation of embryonic stem cells into endoderm and pancreatic progenitors—the influence of differentiation factors and culture conditions, 5(2) (2009) 159-173.

[4] Gillian M Beattie, Ana D Lopez, Nathan Bucay, et al., Activin A maintains pluripotency of human embryonic stem cells in the absence of feeder layers, 23(4) (2005) 489-495.

[5] Amanda B McLean, Kevin A D'Amour, Karen L Jones, et al., Activin a efficiently specifies definitive endoderm from human embryonic stem cells only when phosphatidylinositol 3-kinase signaling is suppressed, 25(1) (2007) 29-38.

[6] Leonidas Kandilogiannakis, Eirini Filidou, Ioannis Drygiannakis, et al., Development of a human intestinal organoid model for in vitro studies on gut inflammation and fibrosis, 2021(1) (2021) 9929461.

[7] George K Michalopoulos, William C Bowen, Karen Mulé, et al., HGF-, EGF-, and dexamethasone-induced gene expression patterns during formation of tissue in hepatic organoid cultures, 11(2) (2018) 55.

[8] Masayoshi Kano, Masashi Takanashi, Genko Oyama, et al., Reduced astrocytic reactivity in human brains and midbrain organoids with PRKN mutations, 6(1) (2020) 33.

[9] Tokiyoshi Matsushita, Akishi Onishi, Takahiro Matsuyama, et al., Rapid and efficient generation of mature retinal organoids derived from human pluripotent stem cells via optimized pharmacological modulation of Sonic hedgehog, activin A, and retinoic acid signal transduction, 19(8) (2024) e0308743.

[10] J Brandsema, G Acsadi, N Coceani, et al., 651PLong-term safety of givinostat in patients with Duchenne muscular dystrophy: results from an open-label extension study, 53 (2025) 105627.

[11] Enrrico Bloise, Pasquapina Ciarmela, Cynthia Dela Cruz, et al., Activin A in Mammalian Physiology, Physiological Reviews 99(1) (2018) 739-780.

[12] Barbara Munz, Hans Smola, Felix Engelhardt, et al., Overexpression of activin A in the skin of transgenic mice reveals new activities of activin in epidermal morphogenesis, dermal fibrosis and wound repair,  (1999).

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