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验证（三十八）- 固体制剂之性能确认与取样计划
性能确认设计 验证压片工艺和充填工艺的最好的方法是，比常规或建议的放行检验质量控制进行更广泛的取样和检验。如需要进行三批产品生产，或者连续生产三批，或者半连续生产三批。应进行中心线的验证，这意味着不应该在限度边缘处（失败的边缘）进行批生产。所有的操作限度应有开发数据或试验数据的支持。但设备速度是一个例外。通常情况下会进行这样的假设，对于指定设备，生产运行速度越慢，其可控制性越高，而不需要进行验证。
但这种观点已经遭到了质疑，现在一般也要求对指定设备的速度低限进行相关验证，特别是对于差异化低速设备。验证方案中必须明确在不同速度下需要更换的不同部件，这就相当于一部差异化低速设备。在小规模批量生产的开发过程中，应确证所有的在线物理检测标准和背景环境条件标准（温度和湿度）。所有的独立操作参数都应该记录在批生产记录上，或记录在追加验证记录中。这些记录需要接受FDA的审査，并且与QC或R&D记录进行同样的保存和控制。
验证取样计划 对于制剂成型步骤，一般在性能确认和工艺验证中将生产批分成几段进行检测，最少应分为三段（开始、中间和结束）。最差情况的取样一般在开始阶段（此时设备刚开始运转，并且产品被认为是可以接受的）和结束阶段（设备马上就要停机）。
在作者的经验中，就提供可接受结果这方面来说，结束阶段的样品非常麻烦。在某些情况下，一个无法解释的均一性问题会出现在结束批次中，有100kg的物料留在进料斗中，不得不废弃这些剩余的颗粒，这样的损失是很昂贵的。
非常重要的是，要确保取样能够代表每一个压片或充填的状态。由于在几百万的批量中仅仅抽取相对很少的样品进行检验，样品生产仅涉及相同模具重复使用很少的次数，而通过样品检验情况来确定批量的情况，所以在验证方案中必须明确取样的影响。
由于常规QC取样包括对化合物的取样，在验证过程中倾向于对某一点（目标点）进行取样，尽管化合物的生产批可以被分成六段或更多阶段。取样点数以及所取片剂和胶疲剂的样品数量随着批量和设备类型的改变而变化。在某一企业内部，截取一百万单剂S 制剂为一个批量，将生产批分为3 ～6 段。样品量应当确保与压片机一次完全运转周期（将整个进料盘、进料漏斗或胶囊进料器的物料都生产完）相当。对于重压或四方压片轴的设备，应在所有的排出点处进行取样。
此情况应包含在标签信息中。可以根据充填容器的大小或充填时间来确定分段情况。验证方案中应明确，是从装有充填制剂的批量容器中进行取样，而不是直接从设备排出制剂处进行取样，因为对于指定的压片批或充填批而言，从排出口处取样的方法无法重复，此处的样品比较容易错过或丢失。
在验证之初应设置可能重新取样的条件，以避免重新取样存在问题。应该有充分数量的片子或胶囊样品用于所有的验证检验。其他的能够影响最初生产的取样方案包括R&D取样方案和稳定性取样方案。这些取样方案可以在同一时间点上相互结合和应用。
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发表于 2015-2-11 20:19:00
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