【手把手教你】验证（三十九）- 固体制剂之混合取样

杨曙光

验证（三十九）- 固体制剂之混合取样

固体制剂的验证中，有的人擅长设计混合取样，咱们共同来具体分析一下。

在固体制剂验证中，更加有悖常理的方面是混合取样和检测。PDA发表过专题论文对此方面进行讨论。BmT Decision提出了最初的观点,应对生产企业产品验证的设计缺陷予以确定。这个观点引出了两个要求。

一个是在1 - 3 批的最终制剂中进行混合取样并按每个批量进行审查；另一个是样品要符合制剂含量均匀度的标准要求。

第二个要求暗示至少要取10份样品，这是USP第一部分含量均匀度检验的要求。这个附加的颗粒检测要求将影响压片和充填验证，这将会使用于检验的片子或胶囊数量具有减少的趋势。也需要证明在片子的贮存和/ 或传输过程中，均匀度没有改变。Liss等对这一情况进行了调研，券颗粒仅从一个管道坠落时，颗粒内部会发生隔离现象。在研究过程中，作者使用塑料铲和小容器进行取样，获取到的数据大部分不能用于多种混合类型。

理论上，对混合取样进行检测是非常有用的；混合必须符合制剂含量均一性的要求，也就是说，应该使用符合要求的片子或胶銮，并能够反映压片给料器中的偶发混合情况。另外，在已经证明了均一混合的条件下，关注点可以从含量均匀度扩展到制剂在线物理特性方面。扩展后的关注点重点在于单剂量的重量，这方面的检测更容易、更快速、并且花费更少。

然而在实践过程中，用工艺中的混合取样来反映制剂生产过程，并随后进行检验，这是一件非同凡响的事情。在直流电过程中可能发生静电和迁移的隔离情况，这些是由于物理操作、流动和表面引力所造成的，例如，在填充样品瓶或取样过程中。当铲子或取样(静态取样或动态取样）与压片机或胶囊充填机生产过程中所取的“ 样品” 相当的时候，这些力可能对一种混和物是不同的。当涉及少量样本的时候，可能会因为物理取样行为而“ 导致”出现局部非均一性样本。这一过程也能在实验室中发生，除非在检测之前就对整个样本进行分析或将其混匀。

事实可能是，使样品混合无效的力，也能导致片子或胶囊不均匀。在这样的情况下，若混合样品和制剂的检验结果都是不均匀，则减少主要工艺、设备升级和/ 或制剂成型变更都不能解决问题。有一个经典的例子为羟氨苄青霉素口服悬浊液。虽然它不是片剂或胶囊，但它例证了混合抽样的问题。

对I ～3 批充填完的药瓶进行取样，检测混合样品的均一性，并得到分析结果（相对标准偏差）。其解释为该制剂一直处于混合均匀状态，直至服药；药剂师会将药瓶反复倒置并按标识将其混合均匀，并且不进行单剂量分装。此产品一般为直接压制成型的，其成分包括调味用A 砂糖和粉末状的活性成分。

为了解决这一问题所设计的划分样品的发展带来了必要的帮助。Globepharma ( 新布兰斯维克，新泽西州）为我们提供了此类样品的实例。此类样品允许采样混合器使用与压片机或胶囊充填机相同的模具充填机理。

这些样品能在三个单位剂量水平或更少的情况下，重复模拟“ 最坏情况” 的混合，并可以进行活力测试。用于片剂和胶囊混合的每种类型的混合器的混合活动以及最差情况已经有相关文献进行了报道。它们一般处于旋转类型设备的旋转轴周围，或搅拌叶片类型设备的盲点处。对于那些样品混合和片子（或胶囊）均一性有差异的产品而言，在与大量片子或胶銮含量均匀度检测相结合的条件下，证明这些区域符合检验标准的要求（样本量高达单剂量的2 0倍），此即为充分的验证。

在这些例证中，对于研发中的书面矛盾的理论解释，可能被大量的片剂或胶囊剂成功的验证检验所强化，并且可以证明超过三个剂量样本大小界限是合理的。如果可能避免问题的出现，混合取样应在研发过程中按照自身要求进行验证。在实践中作者发现，当程序能够消除混合取样的变异时，可以将充填好的样本传递到QC实验室处。大量成功混合取样和验证检验的商业好处在于，当验证完成后，它可以确定减少常规QC混合的检测。

混合取样计划应符合USP含S 均匀度检验的取样要求，至少从混合器和/ 或最终混合容器中取10份样品。非常重要的是，取样的数量应相当于最好区域的数量，用以评价结果的最大变异性。

syhorchid

顶一下

wmj889

顶，有实例更好

于磊

表述有些拗口，但资料不错！谢谢楼主分享！

fudan13

看得云里雾里，没看明白是要表述压片和充填过程取得样品和制剂混合取的样品怎么说明含量均匀性是一致的？取样过程影响因素不同

Sword

没什么实质性的内容，建议以后发这类文章时弄点干货上来

beihan

看了一遍，没太明白，还要再看一遍，但是仍然谢谢楼主分享。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

木虫-小小

有具体的方案和实施报告吗?？？
急求！！！！

莎瓦娜

楼主好人啊

一叶舟.

嘻嘻，这排版感觉密密麻麻的