研究发现可能导致肝病增加的基因突变

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波士顿医学中心和波士顿大学Chobanian&Avedisian医学院的一项新研究发现，α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏症中称为Z突变的DNA序列中的单个突变会导致个体患肝病的风险增加。

蛋白质加工的变化会导致MZ iHeps细胞功能显著变化，包括代谢和线粒体功能的损害，并且这些变化更接近于患病的ZZ（Z突变纯合子）而不是MM（野生型）。这些结果发表在 Cell Reports 上，首次证明了AAT处理不仅在ZZ中受到影响，而且在MZ（Z突变杂合子）人肝细胞中受到影响，并且这些变化可能导致在患者的临床肝病增加。

研究使用CRISPR / Cas9修复了Z突变的一个（MZ）或两个（MM）拷贝，从而产生除突变AAT蛋白外在基因上相同的细胞。这也是首次测试单个Z等位基因对人类肝细胞生物学的实验。在将这些细胞通过称为定向分化的过程将它们转化为iPSC衍生的肝细胞（iHeps）后，他们发现即使是Z突变的单个拷贝也足以显着改变AAT蛋白加工。

该团队未来的研究方向是探索将保留的Z蛋白与肝细胞中发生的功能障碍联系起来的确切过程和机制，希望能以此了解可能保护或促成细胞疾病的原因。

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来源：Kaserman, Joseph E. et al. Human iPSC-hepatocyte modeling of alpha-1 antitrypsin heterozygosity reveals metabolic dysregulation and cellular heterogeneity. DOI:10.1016/j.celrep.2022.111775

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