PMDA最新缺陷案例速报——工厂的灭菌验证中存在无菌保证缺陷的案例

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2025年8月25日PMDA公布了最新的缺陷案例速报（橙色信），嘉帆医药也第一时间翻译并分享给大家。嘉帆会在公众号中持续更新缺陷案例（橙色信）系列，欢迎大家持续关注、分享交流~

缺陷案例：日本国内某无菌制剂工厂使用的BI1)菌种选择依据及D值信息不明

＜缺陷背景＞

本次缺陷案例涉及日本GMP省令条款：第十三条。（药品及准药品生产管理和质量管理标准相关省令，简称GMP省令，2004年12月24日 厚生劳动省令第179号）

日本GMP省令第13条规定在以下情况下必须进行验证：①新开始生产时；②对产品质量有重大影响的生产规程等发生变更时；③其他合理进行产品生产管理和质量管理所需的情况（例如，涉及无菌保证的关键工艺的定期验证等）。

然而PMDA在检查时发现该工厂在注射制剂最终灭菌的验证中，采用了《最终灭菌法相关指针》2)中记载的“BI/生物负荷（bioburden）并用法”。并且，使用市售的芽孢悬液，制备了以产品为载体的BI。

该工厂灭菌验证计划的目的中写道：“通过BI挑战实验（BI challenge test）结果等来保证产品无菌性。”

   注1) BI: 生物指示剂(biological indicator)

   注2) 关于《最终灭菌法无菌药品生产相关指针》的修订通知（2012年11月9日 事务联络）

＜PMDA确认的缺陷＞

该工厂在10多年前实施的首次灭菌验证中做了BI挑战实验，但未能说明当时使用的BI菌种的选择依据。此外，以产品为载体的BI的D值等信息也不明确。但该工厂在最近的定期再验证中，并未实施BI挑战实验。关于是何时、基于何种理由判断其不再必要，以及该判断的合理性，也没有相关文件说明。

＜该缺陷反映的问题与风险＞

在BI/生物负荷并用法中，需要使用比灭菌对象产品的生物负荷或从生产环境中分离得到的最耐热菌有更强耐热性的菌种作为BI。但由于缺乏BI菌种的选择依据和D值等信息，PMDA检察官无法确定该工厂的做法是否能够满足10-6的无菌保证水平。

此外，工厂也无法确保首次验证时的状态就一定能够合理维持到现在，未能合理地做好产品生命周期中的知识管理及其检查。

PMDA提醒工厂应反省的检查要点 (CheckPoint)

1.灭菌验证中使用的BI菌种是否合理，是否进行了包括D值测定在内的适当管理？

2.是否日常对生物负荷和环境菌进行监测，并确认其对无菌保证没有影响？

3.文件化的验证数据是否有被全部妥善维护管理，是否有阻碍到数据的可用性？

PMDA呼吁大家思考你们管理的各工厂是否已经以书面形式说明无菌保证理论上不存在缺陷？

特别是当制备并使用以产品为载体的BI时，规定BI的制备方法、D值等的测定方法、保存条件等，以确保BI的可靠性是至关重要的（参考：PIC/S Annex 1 8.43）。

此外，无论是最终灭菌法还是无菌操作法，日常进行的生物负荷和生产环境监测也都极其重要。这不仅是为了确认对无菌保证的影响，防范环境恶化于未然的持续进行管理是无菌药品生产商的重要职责。

验证数据对于证明生产设备、规程、工艺等是否合理，并持续稳定地获得质量符合标准的产品至关重要。工厂应在产品的整个生命周期内，维持保管合理的书面形式的验证数据，并彻底做好工厂内部的知识管理！

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

wancong123

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