中药注射剂清洁验证中的风险管理应用探讨

谢大侠来了 · 发表于 2012-1-12 09:25:30

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本帖最后由谢大侠来了于 2012-1-12 13:25 编辑

中药由于其成分比较复杂，清洁验证相对化药而言更加复杂。一方面是由于没有现成的指南的可以借鉴，现有的一些关于清洁验证的指南大多都是针对化药的，很难应用于中药。另一方面中药本身成分复杂，其残留物限度较难确定。基于此两方面的原因，在中药清洁验证上，笔者认为，风险管理思路的引入可能是一个比较好的方法。在化药的清洁验证上，其实在残留物限度的确定上也是应用了风险管理的思路，但是对于中药而言可能需要更多的应用风险管理的思想。笔者在这里先提出一个主题帖，主要针对中药注射剂做一些探讨。在稍后的回复帖中，笔者将逐步对中药注射剂的清洁验证中的风险管理做分析。笔者对这一问题正在探讨过程中，欢迎各位业内同仁与笔者一起来交流和探讨这一问题。

一、中药注射剂清洁方法的探讨
1）清洗溶剂的选择
中药注射剂中的物质大多数都是水溶性的，即使有非水溶性的，但是考虑到制备成的注射剂必须要求是水溶性的，清洗溶剂首选水，或者使用碱水溶液。若遇到比较难溶的物质，可以选择乙醇。
之所以限定在水、碱溶液和乙醇，主要基于减少清洗剂带入新的残留物的风险。在清洗后需要考虑使用注射用水除热源，并采用碱液挂碱。
2）清洗用溶剂量的选择
考虑到降低残留物的风险，可以根据注射剂中总固体的数值，结合最后残留物的限定，计算出生产后可能残留的物质的总数，然后计算出需要稀释至多少倍才能小于残留物限度，然后计算出需要使用多少溶剂量。为了最大限度的降低清洗的风险，可以考虑在这个量上乘于一个安全系数，比如10，计算出的数量可以作为清洗用的溶剂量。
3）清洗方式的重要性和选择
举例说明：某中药注射剂的总固体标准是5.5~7.5mg/ml，假设以某一残留物计算出的残留物的限度为1ppm。假设注射液为均一的，总的配制量为1000L，灌装9990L，排出残液为7L，估算出来的残留在系统中的溶液约为3L，按照最大残留浓度7.5mg/ml。若按照每次使用溶剂量为800L，清洗两次可将残留液浓度稀释至0.036ppm。清洗三次残留物浓度可以稀释至0.044ppb。从这个数据的分析来看，中药注射剂的清洁验证最关键的清洗方法的选择，中药注射剂中的主要成分基本都能溶于水，中药注射剂的清洁最关键的不在于是否可以达到指标，而在于清洗过程是否能够保证每次都能充分的清洗。

咕咕 · 发表于 2012-1-12 10:10:43

清洁剂的用量如如何才算安全系数，10安全了吗？
残留量如何去控制检测？

jjb2005 · 发表于 2012-1-12 10:12:17

很好的课题，欢迎大家积极讨论。

大呆子 · 发表于 2012-1-12 10:30:14

我先发言，不对请谢大侠指点：
在做清洁验证之前先做如下风险分析

１、药材：基础研究较好的，对其成份进行分析，基础研究不多的，根据药材的性味归经、功能主治来分析该药材残留可能造成的风险；

２、清洁剂：自身的残留

３、可检测性：检测方法ＴＯＣ、紫外扫描或液相扫描特征图谱等

制药爱好者 · 发表于 2012-1-12 12:10:04

谢大侠？俺是新手，不敢发言，围观

谢大侠来了 · 发表于 2012-1-12 13:01:26

本帖最后由谢大侠来了于 2012-1-12 13:02 编辑

咕咕发表于 2012-1-12 10:10
清洁剂的用量如如何才算安全系数，10安全了吗？
残留量如何去控制检测？

10只是一个比方。

对于中药中药注射剂的清洗残留问题，其实不一定非要检测的，也可以考虑使用单纯的目视检查。可以根据残留物对下批产品的影响多大具体分析吧。不同的情况可能的风险不一样。比如相同品种批与批之间、不同品种的批与批之间残留物所可能造成的风险是不一样的。

谢大侠来了 · 发表于 2012-1-12 13:31:30

大呆子发表于 2012-1-12 10:30
我先发言，不对请谢大侠指点：
在做清洁验证之前先做如下风险分析

大呆子斑竹提出的也是很关键的。

对于清洁剂自身的残留，做进步分析：
1）水，主要要考虑的是残留可能带来的微生物的自身，现在通常是采用清洗后挂碱的方式来解决，生产前使用注射用水冲洗掉碱。
2）碱液，碱液清洗完后，需要定电导率指标来保证碱液被充分置换掉，通常定清洗液的电导率小于或等于所用的冲洗用的水的电导率这样的指标，即将清洗用的水作为空白样或对照样来检测电导率。挂碱后的冲洗也可以视情况采用PH。
3）乙醇，乙醇清洗后需要充分干燥或水洗后再挂碱的方式，乙醇的残留限度一般不需要定义，可以使用冲洗用的水的量来计算，并用冲洗过程来保证。

lunmulunmu · 发表于 2012-1-12 13:52:48

各位说的都很专业，值得学习。

谢大侠来了 · 发表于 2012-1-12 14:06:59

4、清洗过程中工艺参数的风险评估
中药物质的清洗，也需要考虑清洗中的参数，比如清洗水的温度，喷淋球中使用的水的压力等。这个可以参照对工艺的风险评估的做法，但是可以简化。
为何要做？比如清洗的温度，对于中药而言，需要考虑残留物在高温下的物质变化，物质变化以后可能其溶解性会发生变化，按照原有残留物设计的清洗方案就会失效。这里残留物在高温下的变化也可以考虑拿生产历史数据来作分析，比如灭菌过程的物质变化等等。

lishuailong · 发表于 2012-1-12 17:19:08

学习了，呵呵呵。

无为 · 发表于 2012-2-10 08:52:18

总的配制量为1000L，灌装，排出残液为7L?
看不懂：1000L=9990L+7L？+3L

风之惑2012 · 发表于 2012-6-11 11:29:59

这个还需要好好研究一下~

twx22 · 发表于 2012-9-18 14:55:47

学习了，有点感触：所有剂型的清洁验证做法差不多，由于注射剂风险大，所以限度考虑及检验方法的选择更为重要。我们现在为难的是非水溶剂的产品，加上生产用管道长，只有选择淋洗水，被不停提问；另外有检查官针对清洁验证还提出“十八反十九畏”的概念，要求做相关的风险评估

gmp977 · 发表于 2012-12-19 15:57:22

学习了，谢谢

litai20088 · 发表于 2013-1-28 13:18:59

学习了，有收获，谢谢！

Jason · 发表于 2013-3-14 16:24:49

下载学习学习

普药2012 · 发表于 2013-5-15 13:36:31

学习啦，谢谢

一切随缘 · 发表于 2013-5-23 09:13:34

需要好好研究一下

abcdE12345 · 发表于 2013-10-17 08:32:07

中药注射剂清洁验证中，罐底、泵头、管道弯头、灌装机顶部储液槽如何保证清洁彻底？

liuyuning119 · 发表于 2013-11-14 14:07:45

残留限度计算中如何选择活性成分（药材）呢？一味药材中的成分太多，况且一个处方中还有10几味药材，除了考虑十八反十九畏之外，还有什么可供评价的呢？

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