药品生产验证指南2003

朝霞小虾米

第一篇总 则
第一章验证的由来及意义
第一节 引言
世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6
年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国
政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那
时候起巳经从一国走向世界。
在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市
场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自
己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，
1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，
1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。
在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内
容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范
的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝
着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项
瞩目成就。
本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在
药品生产和质量保证中的地位和作用。
第二节验证的由来
同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。
世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA
对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做
好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。
——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．
——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的
8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，
总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter －
obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血
症死亡病例。
——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975
年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超
过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产
品的事件高达700多起，其中1973年为225起。
频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立
了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复
杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个
主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调
查的内容涉及以下各个方面：
①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭
菌冷却水系统；
②厂房及空调净化系统；
2
③灭菌柜的设计、结构及运行管理；
④产品的最终灭菌；
⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;
⑥与产品质量相关的公用设备；
⑦仪表、仪器及实验室管理;
⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程：
调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做
无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本
身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查
的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、
生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安
装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际
温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，
已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为
“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，
或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，
而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深
切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观
念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行
标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产
的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布
的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证
明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上
新的里程碑。

佳俊

学习学习。

佳俊

学习学习。

小洁

多谢分享，好好学习下{:soso_e160:}

神威

很经典的一本是，谢谢分享

彩虹

下载收藏，谢谢。

ZL221

学习。谢谢。

ZL221

就是有点过时了

syhorchid

谢谢分享

宗徽

好像不能下

蕙彩

就是不能下

tasly1984

公司有本纸版，但还是忍不住想下载一份，可是美女，为什么不能下载了呢？{:soso_e118:}

lunmulunmu

指导了许多企业开展验证，验证的启蒙老师。

独家专属

这个很全面的，值得学习、

（）宽→好

先下载下来看看适用否

freedomlgg

不能下在啊，楼主

诡秘00

下不了啊，楼主

雄鸡

学习一下.

tangyanhong129

学习学习！！！

tangyanhong129

下载了不能打开。