建立特色中药抗肿瘤安全评价体系

毒手药王邓智先

建立特色中药抗肿瘤安全评价体系

中药在肿瘤的综合治疗中占据重要位置，近年来用于肿瘤治疗的中药种类日益增多。在近日召开的2013抗肿瘤药物药源性疾病与安全用药北京论坛上，中国中医科学院广安门医院肿瘤科主任医师李杰强调，由于肿瘤病种的复杂性和特殊性，客观认识、分析和评价中药抗肿瘤作用的安全性问题，对于肿瘤安全用药的科学决策举足轻重。

　　评价要因药而异

　　李杰指出，抗肿瘤口服药（汤剂和口服中成药）主要包括经典名方、临床经验方、医院制剂，由于用药时间长，毒副作用小，对这类药物的安全性评价应转变理念：即从观察急性毒性向观察长期慢性毒性（警惕草药的蓄积性毒性）转变；从注重临床前实验的毒性反应向收集临床应用或上市后再评价的不良反应/不良事件等观念转变。李杰强调，世界卫生组织将肿瘤作为可控、可治愈的慢性病，意味着需要更长期甚至终身治疗，因此口服此类中药要特别注意慢性毒性反应。

　　中药注射剂在肿瘤治疗方面发挥着传统制剂不可替代的作用，因此，李杰认为，对中药注射剂的安全性评价，应依据临床前实验、传统的临床试验和上市后再评价的细则为执行标准；规范化培训医师对中药注射剂的使用；关注微剂量临床试验（0期临床试验）；重视注射剂的质量控制和临床上市后不良反应的再评价。特别是对于抗肿瘤中药注射剂的安全性评价，应特别关注微剂量试验与质量控制。在“微剂量”研究中收集必要的药物安全性及药代动力学试验数据，确定微剂量可以反映中药注射剂的致敏情况（过敏反应是临床常见的不良反应），以及其他不可预知的不良反应。质量控制欠缺是引起中药注射剂不良反应的主要原因之一，所以，生产企业应不断完善质量标准，规范制备工艺，加强辅料安全性管理，规范说明书。

　　有毒中药常以单味药形式参与汤剂、中成药，或者以提取物的形式参与注射剂的合成。李杰表示，肿瘤的“癌毒”学说，为有毒中药的使用提供了理论基础，实验及临床研究证明有毒中药有明显的抗肿瘤作用，但是“我们要善用和恰当运用有毒中药，防止滥用和忌用，重视和合理评价有毒抗肿瘤中药的安全性。”他认为，对有毒中药安全性评价宜采用阶段性评价方法，第一阶段，以早期毒性预测和筛选研究为安全性评价奠定基础；第二阶段，以临床前药物的毒性以及毒性机理研究为前提，对含有毒性成分的药材进行炮制减毒研究，建立常用单味有毒中药数据库、中毒谱；第三阶段，以临床试验为延伸，上市后评价为补充，研究抗肿瘤有毒中药的“量-效、量-时”研究，探究有毒中药“量-效-时”之间的平衡。

　　评价应体现特色

　　抗肿瘤中药的现代安全评价体系，除了临床前毒性实验、临床前“三致”实验、微剂量试验、传统的临床试验（Ⅰ~Ⅳ期）和上市后再评价外，李杰认为，还应完善具有自身特色的评价方法。他建议引入证候分类理论的评价理念，以证候理论为核心，在进行肿瘤证候分类的基础上实施辨证论治。选择相应的动物模型，对于抗肿瘤中药的安全性评价至关重要，应该建立既具有特异性又有广适性的证候模型。

　　而运用代谢组学评价抗肿瘤中药的安全性，可体现“整体”理念。代谢组学的整体观念适用于抗肿瘤中药整体性和复杂干预的体系研究，可动态检测生物体液代谢组图谱的变化及其趋势。通过代谢组学重新分析传统的上品（无毒）、中品（小毒）和下品（大毒）3类中药，可进行毒性分级的科学评价。此外，代谢组学的运用还能为中药复方进行减毒增效的机制研究提供物质基础。

　　“真实世界概念的引入更有利于评价中医复杂干预治疗的特点。”李杰谈到，“真实世界”可在一定程度上解决复杂干预的研究，研究者倾向于在大样本量和广泛受试者人群的基础上，根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药。由于在中药临床再评价的实践中，需要较大的样本量且相对较长的临床观察期和随访期，开展真实世界研究的成本可能是相对昂贵的，但可通过选取不同的设计方法如医院信息系统来解决这一问题。

　　李杰呼吁,开展中药抗肿瘤作用的安全性评价，需在建立和完善评价体系，增加中医药研究技术手段，重视现代科技与中医基础研究的结合，培养现代化、高素质的中药安全性评价人才，构建中药安全性评价研究团队，建立"实验—企业—临床"研究人员之间的协调合作体系等方面深入工作。

syhorchid

抗肿瘤中药，大有可为。