科学史上创新药物发明的启示（一）

清歌一曲月如霜

科学史上创新药物发明的启示（一）

英国科学家弗箂明（Alexander Fleming 1981-1955）第一次世界大战时曾做过军医，目睹成千上万的伤兵因葡萄球菌感染而死亡。战后他决心研究制服这种细菌的方法。由于偶然的原因，他发现污染了青霉菌的葡萄球菌的培养皿中，青霉菌生长的周围，葡萄球菌都破杀死，从而断定青霉菌可分泌一种杀菌物质。此后的一系列的研究证明，这个推测是正确的：他们用肉汤培养基大量繁殖青霉菌，然后把培养液过滤获得的滤液甚至稀释几百倍后仍有明显杀菌作用。重要的是，滤液注入兔子体内，没有显示任何的毒性。显然，这将是一种极有临床应用前景的抗菌药物，但是滤液成分复杂，弗氏不知真正起抗菌作用的青霉菌分泌的物质是什么，但他仍将他们的研究结果发表在皇家学会1929年6月出版的《实验病理学杂志》上，并将杀菌物质命名为Penicillin（青霉素），这个名字一直沿用至今。弗氏知道，只要青霉素纯品不能从培养液中提纯出来，它的实际应用便不能实现。但纯化青霉素显然不是弗箂明能做到的。

10年过去了。1939年的欧洲战火纷飞。希特勒德国的飞机不断轰炸英伦三岛，大批伤员因感染死亡。牛津大学的生物化学家钱恩（Ernst Boris Chain 1906-1979）和弗洛里（Howard Walter Florey）重新发现了弗箂明10年前的工作，便着手从青霉菌的培养滤液中纯化青霉素的工作。他们将酸化的醚或醋酸戉酯加入到滤液中，并不断拌搅，去除杂质后，在低温下使溶液蒸发，最终获得了一种性质稳定的、具有强杀菌作用的化合物，经过一年多的努力后，他们终于获得了少量的青霉素纯品。初步临床应用效果奇佳。即使稀释几十万倍仍具有令人惊奇的疗效。但在当时的英国不具备大批量生产的能力。1941年6月弗洛里来到美国寻求产业界支持，但美国政府立即从中看出了巨大的经济和社会效益，立即将青霉素的开发作为国家项目实施。1941年12月美国参战后，开发进程加快。生产工艺很快成熟，大批青霉素被生产出来。青霉的应用拯救了成千上万人的生命，有人将它与雷达和原子弹一起称为二战期间的三项伟大发明。

1945年，诺奖委员会宣布：弗莱明、钱恩和弗洛尔“因发现青霉素及其对多种传染病的疗效”而被授与当年的诺贝尔生理学或医学奖。至于青霉素的杀菌机制直到60年代才搞清楚，证明青霉素结构中的β内酰胺环抑制细菌的细胞壁的形成而起杀菌的作用。机制的阐明，为理解青霉素的耐药性提供了基础，并为此后加入新基团改造青霉素结构打破抗药性，催生了一大批抗耐药青霉素的出现，为临床抗感治疗作出了重要贡献。这也说明，与研究机体的生理、病理机制的入手寻找新疗的路径不同，药物，尤其是化学药的发明，确如饶毅教授讲的，疗效的证明有时确比机制研究重要。但在中国科学文化的条件下，砒霜治白血病案应作他例。在否定中医，及伪科学帽子乱飞的环境下，砒霜治病没被扫入伪科学已属万幸，而三氧化二砷最络被国际科学界接受，机制研究确是功不可没。

李连达院士认为，要证明张亭栋对砒霜治白血病的贡献就需他对灵一号分进行拆分研究，这是有道理的（应当指出，李院士设计的5个组也并不完全合理，因为已有“单用“癌灵一号”者23例”的疗效确认，其他中药和西药合用只是为进一步提高疗效而设，并非为证明一号的有效。因此，第4，第5组就是非必需的）。能做到当然很好，但这也并不是肯定张贡献的必要条件。最关键的条件是要证明张亭栋是第一个发现砒霜可以治白血病的人（就象弗箂明第一个证明青霉菌滤液有强杀菌力）就可以了。可惜在这点上大家认识并不一致。毫无疑问，张亭栋以论文形式发布的对癌灵一号的系统研究，对最终确定三氧化二砷的作用上是有重要贡献的，不然陈竺也不会选择他为合作者，并在国际会议上将其介绍给世界。熟悉一点西方科学史上为争“优先权”而不择手段的诸多案例，就会感到在这方面陈竺做得还是很不错的（上海话讲“蛮上路的”），讲上海抢了哈尔滨的成果是不公平的。

岁寒三友

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