公用系统微生物或TOC警戒值之制定原则探讨

张必府

我们都知道，相关警戒值的制定原则有很多方法，比如常用的就有
1、平均值加两倍的标准偏差（PDA有这样的说法）
2、GMP指南中提倡的阈值法，采用95%的数据统计原则
我想问的问题是，当一个新的水系统验证期间的TOC数据，按照1法计算出来只有83，远少于标准500.
那如果目前按照这个值来制定警戒值，想必以后OOT出现的频率会比较多，对此我也问过相关人员，给出的解释都是可以定点
大一点，考虑到一些检测和取样的偏差，以及对实际结果带来的风险，可以将警戒值提高至200，或250都是可以的，没有必要
定那么小。我虽赞同这样的说做法，但苦于找不到依据，所以请各位帮帮忙！

hongwei2000

警戒限不等于趋势线
警戒限的目的就是及时发现潜在的问题
并将之消灭在萌芽之中
所以超过警戒限虽然不能是一个常态
但也是常有的事情
否则也就失去了意义
而OOT是超出趋势

张必府

hongwei2000 发表于 2015-5-3 19:51
警戒限不等于趋势线
警戒限的目的就是及时发现潜在的问题
并将之消灭在萌芽之中

那怎样才算是超出趋势，我想总该有一个量化的数值加以判断到，例如定下一个警戒值。

可亲可爱

如果这样做的话，你制定警戒限的意义何在？

hongwei2000

张必府 发表于 2015-5-3 20:05
那怎样才算是超出趋势，我想总该有一个量化的数值加以判断到，例如定下一个警戒值。

方式可以与警戒限的制订是一样的
但意义不同
趋势标准是一种生产能力的指标
调查是为了确保检测没有发生问题（也可能是生产）
而警戒限是一种控制要求
为了消除隐患而制订的限度（OOT不是这样的）
这个限度不关心你的数据与标准相差多远
而关心你系统的控制能力
超出可能意味着失控
要尽早消除隐患
不管数据是真是假
宁可信其有
必要时调查
要知道调查时间是比较长的
你要是等结果可能系统就崩溃了

张必府

hongwei2000 发表于 2015-5-4 08:28
方式可以与警戒限的制订是一样的
但意义不同
趋势标准是一种生产能力的指标

我赞同你对警戒限的解释和其意义所在，但还是没回答我起初问的问题，如警戒线的制定是否还有其他依据，因为按照1法，得出83这个警戒线值，将来超警戒线的频率会比较多，涉及到的调查也会增加。

hongwei2000

张必府 发表于 2015-5-4 12:19
我赞同你对警戒限的解释和其意义所在，但还是没回答我起初问的问题，如警戒线的制定是否还有其他依据，因 ...

没有哪的“规定”
自己规定一个合理的即可
当然如果你规定得太宽就没有意义了
应该有一些数据会超过这个限度
只是太频繁就有问题了

bianbaozu

我们使用的是平均值加三倍的标准偏差

kent8145

GMP中术语的含义中： （二十四）警戒限度 
  系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 （二十五）纠偏限度 
  系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 
在实际过程中有两种方法：1）先定警戒限度，再推纠偏限度，最后推出接受标准；2）先定出标准，再推出纠偏限度，最后推出警戒限度。 1）先定警戒限度法 
在验证过程中纯化水在25℃（以下均在25℃举例）一般低于2μs/cm，可将警戒限度定为2μs/cm，纠偏限度为警戒限度的两倍，可以为：4μs/cm，而接受标准为：4÷95%=4.2μs/cm。4.2μs/cm低于药典的要求5.1μS/cm。 2）先定接受标准： 
纯化水在25℃下要求为5.1μS/cm（药典2010版），若公司规定将可接受标准定为5.1μS/cm（可以）时，可推出纠偏限度为：5.1X95%=4.8μs/cm，然后定出警戒限度：4.8X50%=2.4μs/cm。也符合要求。 
这个看看你验证的数据，看看你的方法怎么定。最好使你验证的数据均符合要求，有些数据在验证时是不可更改的，例如TOC。一般 定警戒限度和纠偏限度时，安装新系统后按照要求定的。你手头上也没有以往的数据支持。只能以药典上要求的限度为上限！这个限度是不能超过的！如果超过就不合格啦！你定纠偏限度时可以定为上限！但是刚到纠偏限度，你在行动的的过程中可能会超过纠偏限度（你定的上限为纠偏限度，那样就有不合格品的存在了）。因此需要下调纠偏限度的。 
如果你有一定时间的数据（达到相关要求的数据，我们是1年，水系统首次验证定的是3个月），那样就好办了。把所有的数据输入到excel表格里面从小到大排列（假设为100个数据）。在50%处的数据（第50个数）就是警戒限度，在95%处的数据（第95个数）是纠偏限度。
这个95%是公司的内部标准，如果太低会经常的做相应的措施、写偏差。很麻烦。太高也不太合适。  这几个限度通常适用于过程监控的项目以及需要连续使用的物料，为了防止最终检测结果不合格，造成难以挽回的后果或损失而建立的，相应的限度管理。特别适用于水系统、生产环境的监控等项目。      合格限（即行动线）：该标准可为国家药典、法规标准，或是通过验证数据证明系统稳定状态时的限值之内的区域。达到这个限度要求，对于产品的最终质量就被认定为没有负面影响。  合格线又被称为行动线，即当达到这个限度时，为了防止系统出现不合格时造成损失，需要对系统进行处置。顾名思义超出限度即为不合格。
警戒限：通常是根据系统的正常运营水平和检测数据通过趋势分析来确定的，限度可以为企业内控质量标准。数值如果超出了该限度，显示系统可能存在问题，不过不需要进行进一步的处理，但可能需要增加相应的监控项目或者监控频率。 设置警戒标准的目的是为了提示系统可能出现了恶化趋势，应进行密切关注，以便及时采取相应措施。 
    纠偏限：是限值在警戒限和行动限之间的区域，系统处于高风险状态，可能随时出现不合格，所以有必要采取一定的预防措施。 
    根据统计过程控制（SPC）发现异常，存在系统性因素导致偏差情况下进行纠偏以防超出合格限；注意超出警戒限和纠偏限情况下并不意味质量不合格，这也是建立内控标准的意义之一
二、“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在实际药品生产中的应用 （一）“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在制药工艺用水中的应用 名称        合格线/行动线        警戒线        纠偏线 饮用水        500CFU/ml        50CFU/ml        80CFU/ml 纯化水        100CFU/ml        30CFU/ml        50CFU/ml 注射用水        100CFU/ml        5CFU/ml        8CFU/ml 
注：警报限度一般可以选择设置为行动限度的50%，如纯化水警戒限度定为50cfu/ml(100cfu/ml的50%）。如果系统已经运行了一段时期，那么可以根据监测数据来修订警报限度。修订后的警报限度不宜过低(如低于行动限度的10%)以避免过于敏感、频繁报警；也不易过高(如高于行动限度的50%)以避免失去警告的意义。  （二）“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在制药生产环境监测中的应用 洁净级别        尘埃最大允许数/个•m-3         ≥0.5μm        ≥5μm          静态        动态        静态        动态  A级        合格限/行动限        3520        3520        20        20         警戒线        2000        2500        15        15 B级        合格限/行动限        3520        _        29        _         警戒线        2500        _        27        _  C级        合格限/行动限        352000        _        2900        _         警戒线        200000        _        2800        _  D级        合格限/行动限        3520000        _        29000        _         警戒线        2000000        _        15000        _  注：警戒限是用来指示环境中的尘埃粒子数是否有偏离正常水平的可能性。超过警戒限应予以调查，但不一定要采取纠偏措施。超过行动限需立即复测1次。行动限是环境中的尘埃粒子数超过此限度，某个房间不同点的尘埃粒子数有连续三次超过警戒线，都是表示环境中的尘埃粒子数污染水平已严重偏离正常水平，并且对产品质量造成高度的污染风险

kent8145

希望对你有所帮助！！