【瞎想】何不强推“使用稳定性”

仲夏秋夜云

【瞎想】何不强推“使用稳定性”


昨夜和朋友们讨论一致性评价的目的，需求。毫无意外的，很多人提到了所谓的“安全无效”。多数人认为，要求仿制药达到和原研药相似的药效是目的之一，这是为了患者考虑。药物安全有效，这是患者对于药品的最基本需求。朋友走后，小妖独酌，突然想到一件事：何不强推使用稳定性呢？思考的问题有以下四条：
1、仿制药的质量标准低吗？
2、安全低效仅体现于仿制药吗？
3、质量标准能不能反应安全性和有效性？
4、什么是对患者的有效？
5、我们做的长期稳定性数据真的有临床意义吗？


仅仅从药典标准上来说，我从来不觉得国产的药品标准就比原研药低，甚至是更高。当年一句质量不低于原研，很快演化成质量标准不低于上市产品，很多产品存在莫名其妙的检测项目，变成了过度研发，控制一些原研药未控制的微量杂质，增加一些不必要的检定项目以此来证明自己的质量不低于。关于安全无效，仅仅是目前一致性评价工作的对象吗？目前的对象是2007年前上市的，仿制药，基药。其实很多当时为了规避专利进行的晶型变化、剂型变化、酸碱根变化，已经让仿制药变得并不完全仿制。痛点，一定有，为什么不少产品在有效期内，而使用的时候已经无效了？什么是对患者的有效？那就是在有效期内吃完最后一颗药，那颗药还是符合质量标准的。


有人说，质量标准不能代表它就安全、有效。那我就要说一个前提，一个合格的质量标准，他选定的检定项目应该是能够体现安全性和有效性的。如果一个质量标准制定出来，挑选的检定项目无法体现产品批次之间质量，无法反应出产品的指针性特征，那么这个质量标准本身就不合格，它并不符合质量标准需要具备的要素。


我不想去怀疑质量标准，毕竟这是最快，最公开，最能让外界获知信息的途径。当然了，按照众多朋友的意见，应该还需要考察工艺、原辅料供应商、原辅料包材工艺等等……可这些真的是有点难。作为消费者，我至少希望，我使用的最后一颗药是符合质量标准的，仅此而已。


这里说一句，我知道放行标准不代表全部质量研究内容，所以我这里说的质量标准，也许用质量考察标准更为合适。毕竟，稳定性研究作为临床前研究的一部分，在产品研发阶段早就介入了。也许质量考察标准没有问题，有问题的是我们的稳定性考察方式。


蒲友们都很清楚我们的稳定性是怎么做的。我们有稳定性的相关指导原则，但我们偏偏就鲜少有企业进行使用稳定性的考察。药品的质量，最后是在使用过程中被体现的。某些超说明说的用法，比如说粉碎、掰开等等当然不在考量范围之内，但是符合使用习惯的因素，是否应该进入研发的质量控制范围内呢？


比如说治疗哮喘、心脏病突发的药物，此类药物就使用习惯来说都是随身替代的。你弄一个“4-8℃”的贮存条件，确实有违使用习惯。即便是“阴凉库”，在使用过程中也无法做到。以硝酸甘油为例，我曾经呼吁过对这个救命品种进行“使用稳定性”考察。一瓶硝酸甘油，居然有100片/瓶规格的，核算到每片当然很便宜。但我们有没有做过在贴身环境下，每天打开瓶盖，取出药片，测试最后一片的质量？硝酸甘油不稳定，易挥发，有多少人在使用尚在有效期内的该产品，发现“无效”？这个时候的无效，是要人命的，不是可忽略的风险。事实上我们也知道，就目前的指导原则规定，我们在稳定性考察箱内，恒温恒湿，不开封，没有气体交换的情况下，很多产品确实可以达到有效期内都合格，那么模拟使用条件呢？到底还能不能合格？对患者来说，他的使用环境是什么？是恒温恒湿不开封吗？有人说，那我们有挑战实验啊，有加速啊。挑战和加速，只是一个预示、推论基础以及应对突发偏差的数据基础。仅就硝酸甘油为例，即便是加速挑战，密封和定期打开进行气体交换的结果绝对不同。


有人问，那么仿制药进行了使用稳定性考察，发现确实和原研药存在差异，怎么办？小妖只能叹口气。差异不是问题，问题是你要解决问题啊。我真心不明白为什么有的人一直固执地认为，稳定性数据必须要和原研药做到一样，甚至更好。从科学和患者风险的角度，你就承认自己的产品降解得比较快，原研药有效期24个月，你定18个月不行吗？有人说确实不行，因为CDE不会批的。所以很多人固执地要做到24个月有效。确实，和原研不一致，代表着有些差异，有些杂质、不确定因素也许没有考察到，稳定性数据从一定程度上反应了产品内在质量的变化趋势，折射出产品内在质量的问题。所以这里有个前提，就是你是否对其中的差异原因进行了评估。比如说，你是否忽视了仿制药中的一个杂质，也许就是这个杂质导致稳定性结果不一致的，如果经过评估，确实没有引入新的不安全杂质，只是降解相对较快，那么有效期定得短一点又如何呢？只要你真能做到有效期内的最后一颗药是符合质量标准的，已经是患者大幸。


目前，我们并没有强制要求进行使用稳定性的考察，注册管理办法中对稳定性的数据要求主要是加速、长期、挑战。有些企业会根据品种的特殊性增加一些冻融、低温循环或者压力测试等等，但更多的企业保持着“没有强制要求就不做”的原则，递交着大把稳定性合格的数据。


目前，硝酸甘油片，100片/瓶的售价仅3元左右。折合到每片，售价低到惊人，惊人到让人觉得害怕。但如果只能打开三次，之后剩下的药片都失效了，那么它就忽悠了一条人命！从医疗成本上来说，它真的不见得就比独立包装的25片/盒的药片便宜。如果你无法保证最后一片在有效期内合格，何不进行单独包装？售价确实会高，但我更希望那些明知道使用过程中会无效的包装、处方由监管部门强制剔出市场。媒体可以说低价药消失了，买不到了，摇旗呐喊骂药企没良心。我们也可以义正言辞地说，时代是在进步的，命重要还是钱重要？如果瓶子里的最后一片药无法合格，那么这样的低价药是伪低价，它卖的根本就不是整瓶药，而是其中的几片罢了。这样算下来，真的不便宜，而且存在强大的欺骗性，风险极高。


也许使用稳定性的数据，才是更贴合临床使用效果的。我始终不觉得现在的质量标准太低，而是我们为了达到质量标准的合格，而违背科学进行了实验设计，为了合格而合格。如果那是一个合格的质量标准，如果瓶子里的最后一片药，在有效期的最后一天符合质量标准，那为什么不认定它就是安全有效的呢？如果不是，那么就需要变更质量标准，那不仅仅针对仿制药，而是整个品种，一视同仁。

尼采

楼主最近发帖都是“瞎想”。“安全第一，有效第二”

红茶.

类似利乐包装的牛奶，保质期7天，开启后1天内使用完毕。

仲夏秋夜云

红茶. 发表于 2015-10-12 14:41
类似利乐包装的牛奶，保质期7天，开启后1天内使用完毕。

是，一次性把一百片都吃了，饱了

hacter

国内的医疗模式导致，药品的使用稳定性数据掌握在医生手里，然而，医院的盈利模式导致了，现在的医生也不太清楚了......

北重楼

有意思！其实还是理念与现实的冲突……至少不是一朝一夕能改的。

叶非

其实小妖说的问题，早就有人在研究了，如果我记得没错，在仿制药研发手册中，其中有条就是对于包装研究中，选取合适包装形式中，就有类似的项目。
国内的产品，说实在的，服务于终端的想法和理念，还只体现在理念中，并没有深入到骨髓中。今天和几个外企的朋友讨论问题，国内还立足于法规需求，而外企会更多的看重终端和科学性的要求，我们把合规当初最高要求，而别人把合格当成最低要求，这就是区别！

Mr._Black

外国的药企都发展了很多年，而不像中国，没有那么久的历史，没有那么雄厚的资本，必然退而求其次选择合规而不是效果

swylove1987

使用稳定性太难做了吧，不确定性太大，不同地区，温湿度等条件都不一样

hou9055

说的太好了,遗憾的是我才看到这个帖子,为你点赞!