印度某公司又因数据完整性被FDA签发警告信

May0509

印度某公司又因数据完整性被FDA签发警告信

近期FDA对印度UNIMARK REMEDIES公司发布了警告信。签发时间为2015年9月28日，检查时间为2014年3月18-21日。缺陷主要看点还是数据完整性，笑点是没上班的人签字了，以及发现鸟窝、鸟粪和蜥蜴。原文来自FDA官网

1.生产记录和检测记录没有及时记录。在检查中发现检验和生产记录并不是在批生产当时做的。例如：

a. 检查员发现某批次在2014年3月18日生产。某步骤的开始和结束时间没有同步在批生产记录上记录和签字。

b.你们某批产品由于外源物异物被退回，检查员发现你们的返工生产记录很多不一致。尤其是操作人员在批记录上签字，那个时间签字者根本不在工厂里，说明这些活动不是由执行的人员记录的。在检查期间，在你们书面回复中，你们的经理承认批记录是在生产工艺结束后制作的。

c.2014年3月19日在某取样点检验结果不完整。尤其是分析员并没有在2014年3月18日检验时记录其观察情况。你们的微生物检测记录没有写明是谁制备了样品，什么时候开始培养，谁给样品计数，什么时候计数。

根据你们对FDA483缺陷的回复，你们的生产员工没有遵守可接受的文件记录规范要求，你们的化学分析员和微生物分析员均对他们的工作很不上心。不管怎么样，你们的管理层有责任对生产和检测操作进行日常监管，包括操作人员和其它人员的活动，但你们的回复里并没有提到管理失败的问题，也没有提到整体质量体系的瑕疵。

在回复本警告信时，要对你们这么差的文件管理行为进行全面调查，提交调查结果。你们的调查应说明你们质量体系的瑕疵，以及导致这些严重缺陷的管理层监管问题。提供你们的审计计划，保证所有GMP操作均在发生时被及时记录。还要提交你们修订程序的计划。还要提交你们未遵守可接受的文件记录规范的偏差调查的情况，包括对那些需要准备和审核API记录的人员的培训和监管情况。

2. 未能防止未经授权的进入或更改数据，未能提供足够的控制来防止对数据的遗漏。

你们化验室系统缺陷登录控制，不能防止原始数据被删除或更改。例如：

a. 在检查中，我们注意到你们多个化验室系统上均没有唯一的用户名、密码或化验员用户登录分级。所有化验室员工均使用全权限登录至计算机系统。他们可以删除或改变色谱图、方法、积分参数、和数据获取日期和时间戳。你们使用了由这些未受保护未受控制的系统所产生的数据来评估API质量。

b. 多个仪器没有审计追踪功能来记录数据变更。

你们告诉我们你们承诺要采取CAPA来确保你们的化验室仪器和系统在2015年1月15日会全面符合要求。在对此警告信的回复中，请提交一份你们系统确认的复印件，证明你们的电子数据系统可以防止对电子数据的删除和篡改。如果你们的确认发现现行系统基础不能确保充分的数据完整性的话，描述你们要采取的步骤（例如，安装更好的系统或软件）。解释你们公司已实施的存档程序，对这些问题进行说明，为你们准备如何来评估这些纠正措施的有效性。提交详细的汇总，说明你们培训你们员工适当使用计算机化系统的步骤。

3.不能维护所有测试产生的完整数据，未能保证符合已有的质量标准。

由于你们丢弃了必要的图谱信息，例如，测试记录里的积分参数和进样序列，你们依赖于不完整的记录来评估你们API的质量，决定你们的API是否符合已建立的质量标准。例如：

a. 在检查中，检查官发现没有手动积分的程序，也没有对某稳定性样品的电子和打印数据的审核程序。电子积分参数没有保存或人工记录。当进行下一样品的分析时，之前的参数在后续分析时被改写。

b. 我们发现有些分析测试数据维护和审核不充分。

i.你们HPLC14号仪器，在2013年12月30日检测的某产品的稳定性样品原始数据，没有记录。没有说明这些样品是从哪里来的，为什么要进行检测。

ii.在2014年5月22日创建的数据文件夹里，有图谱被标示为某批的稳定性样品，结果并没有记录。更重要的是，数据获取日期为2013年7月7日，在样品运行了6周多之后。

iii.三批产品稳定性检测不在你们的稳定性研究记录里，这三批样品也没有任何从稳定性考察箱中取出的样品登记。

你们回复说“数据获取时间不一致的可能原因是因为计算机系统在数据获取时发生故障”。你们的回复不够充分，因为你们没有提供证据来支持这种结论，也没有对你们不完整的数据记录的影响进行回顾性审核，这些可能会对你们的原料药质量评估有影响。

在对本警告信的回复中，请提交你们修订后的程序，描述你们已采取的重新培训员工的措施，确保所有化验室仪器和设备产生的电子原始数据得到完整保留。还要提交你们质量控制化验室管理的职责的详细描述，实施分析数据审核的质量保证部门的详细职责描述，确保你们化验室产生的所有数据的完整性（包括一致性）。

4. 未能维护中间体和原料药的生产设施和设备使处于清洁状态。

我们看到在你们工厂有许多虫子。例如，当我们检查你们某区时，某生产建筑没有对防昆虫进入进行控制，在某楼管道从外进入的地方有很大的缝隙。检查员发现在天花板附近有一个像是鸟巢的东西。在2014年3月18日，检查员看到在2号通用原料库里一个某物料的袋子上和一个货架上有鸟粪。在同一天，检查员看到在1#通用原料库里有蜥蜴。

  你们公司没有书面的虫鼠控制程序。根据你们的回复，你们已经对工厂实施了纠正措施。但是，其中没有包括对你们产品的潜在损害的评估。

你们工厂要求你们的建筑应有适当的设计和维护，包括对操作人员进行清洁和维护的培训。在对本信函的回复中，请提交你们虫鼠控制程序的详细内容，提交你们对工厂出现虫鼠对原料药质量产生的影响的审核结果。

总结

上述例子都是严重的GMP偏差。你们的质量体系并不足以保证在你们工厂产生的数据的准确性和完整性，来支持你们生产的药品的安全性、有效性和质量。

我们强烈建议你们聘请一位有资质的具备发现数据完整性问题经验的第三方审计人员/顾问，来帮助你们符合GMP的要求。配合第三方审计评估你们复杂的电子系统及其数据完整性造假仍是你们的责任。

在回复本函时请提交：

1.完成你们已报告数据的不准确性范围的全面评估。包括对你们上述有缺陷的文件记录规范程度的详细调查计划。

2.对数据完整性问题根本原因的全面调查，包括但不仅限于对现有和之前员工的单独面谈。

3.这些偏差对所有已上报处于审核中的注册申报资料的影响评估。

4.处理这些严重问题的全面管理策略，包括你们CAPA计划的详细内容。

a)  作为你们CAPA计划的一部分，描述你们已采取或将要采取的全面措施，以确保产品质量。联系你们的客户，召回产品，实施附加测试，增加批号到你们的稳定性试验计划中，监测这些步骤中可能的客诉。

b) 在你们的CAPA计划中，还要包括有一部分来描述你们已采取或将要采取的防止GMP偏差再次发生的措施，包括数据完整性问题，修订程序，实施新的体系和控制，培训或再次培训员工。

尼采

中国有木有？

大呆子

都不奇怪

BLG

在检查中发现检验和生产记录并不是在批生产当时做的

syhorchid

印度公司对于FDA警告信置之不理？

Enjoy

环境真好

zhengzhihua

多么希望大部分制药企业都收到警告信，否则谁会认为质量是实实在在做出来的，而不是从大脑里做出来的

shacco

太吓人了，整发愁呢

一沙一叶

有点动物世界的感觉了