FDA药物监管权力简析 | 第7话：严厉的监管成就了强大产业

岁寒三友

从1938年到1984年，在FDA法规的主导下，美国制药工业经历了三次痛苦转型。

1938年：由无监管向有监管转型

1938年之前的美国制药，除了“专卖药”就是“专利药”，要么就是“秘方药”。纽约的“辉瑞-吗啡”可能和洛杉矶的“辉瑞-吗啡”根本就不是一个东西。而“专利药”可能就是买个秘方，到专利局申请个“商标”，这药就“专利”了。

根据1906年法律，只要瓶子标签写的和里面装的是一个东西，就是合法的。所以，守法的商人从欧洲进口点原料，装入小瓶子，贴个标签就算制药了。也可以自己合成化学原料，再装入小瓶，贴上自己的商标，就可以卖了。制药商把大把的钱花在广告上，花大价钱把广告登在JAMA上。没有人愿意去搞研究，搞开发。假药，劣药，真药，仿药，没有人说的清。

1938年FDCA终结了旧的制药方式：

要与大学和研究单位的“实验室”合作才能“制药”；
制药商必须要建立研发部门，要成立自己的实验室；因为不如此，你没办法回答FDA的“安全性”质询；
“对自己出售的产品一无所知或知之甚少”，“对人类疾病一无所知或知之甚少”的制药商混不下去了，因为FDA在审查“新药”和“安全”时，实际上加入了“治疗作用”的考量，无知的药商无法回答FDA的提问，无法满足FDA的“新药”，“安全”的要求。
1943年，美国法院对“United States v. Dotterweich”的判决告知：制药企业的拥有者或经营者个人要对药品质量和结果承担法律责任。

于是，大量的制药企业倒闭，而实力雄厚的企业借势发展。例如，1950s，史克制药自己就从15000个产品中淘汰了14940个，仅剩下60个。1940年之前，默克只不过是一家制造维生素的工厂，后来成了制药巨头。二战之前，辉瑞主要生产枸橼酸，二战中，辉瑞开发了青霉素的工业化方法，战后成了生产抗菌素的巨头。

战后经济发展和FDA的监管介入，使得制药商意识到，与其生产很多品种，还不如通过研发找出一两个有效药物。研发可以给企业带来更为丰厚的利润。

1962年：由部分监管向全生命周期监管转型

1938年到1960s的制药工业是化学合成科学家大显身手的时代，我们称其为化学制药时代。

1962年的Kefauver-Harris修正案改变了这一切。FDA不再是药品出厂的检验员，FDA成了制药企业的老板，要检查你的药物设计，要审计你的临床试验，FDA要你给出有效性的证据，还要安排你雇员。

1966年开始的上市药物大清理（DESI），将近三分之一的药物赶出了市场。举证责任倒置使得制药商几乎没有反抗之力。制药商不得不招聘大量的医学、药学、统计学的专家应付FDA的IND、Phase I、 Phase II、 Phase III。各大制药公司都成立了庞大的医学部、药学部、统计学部。

药物研发和FDA申报的成本大增。这就出现了现代制药中所谓“法规成本”。有人直接称之为“FDA成本”。药物审批的时间几乎翻了几倍，出现了所谓的“druglag药物停滞”，药价飞涨，民众和企业怨声载道。

  药物研发的FDA成本

红外技术、紫外技术、高压液相技术、气相分析技术、质谱技术、核磁共振技术等等都是在这段时间进入制药工业的。

这足以说明了这个时期尽管制药企业遇到了困境，但是制药技术和制药理念还是在进步。而且，正是1960-1980这20年，美国的制药工业无论从规模还是上市新药的数量和质量方面都成了世界霸主。也是在这一时期，FDA的法规模式为全世界所模仿。

FDA及其他主要国家法规出台时间

（资料来源： <Reputationand Power> 2010）

这一阶段美国制药工业的转型，形式上看，是由“制造”向“研究”转型，实际上是由“化学制药”向“药理制药”转型。或许我们现在正在经历的是“药理制药”向“生物制药”的转型。

1984年：新药导向，向兼并和垄断转型

1965年的社保改革，创造了市场对廉价药物的需求。而1962年Kefauver-Harris修正案使得制药成本大幅提高，药物上市速度大大降低，药物价格一路攀升，已经到了民众和政府已经无法接受的程度。所有的矛头都指向了FDA。FDA再次承受了变法的压力，于是，1984年通过了意在平衡原创药和仿制药利益的《药物价格竞争和专利期补偿法》。

1938年的FDCA和1962年的Kefauver-Harris修正案主要体现了FDA监管的严厉、刻薄和对科学数据的要求。而1984年的仿制药立法改革则体现了美国国会和FDA的灵活和睿智。

1984年的Hatch-Waxman法案革命性的改变了仿制药的定义，提出了“生物等效”、“药学等效”和“治疗可替代”的概念。这又一次颠覆式的改变了美国制药的生态。出现了令人恐惧的“专利悬崖”。廉价仿制药吞噬了原创药的市场，仿制药的处方占有率从1984年的19%，上升到2016年的接近90%；专利期延长和数据独占使得对新药的投入仍然可以获取巨大利润。面对仿制药，新药导向的制药巨头们只有投入更多的资源、以更快的速度，寻找更多的、更有效的药物。

由于FDA的监管标准提高，使得新药上市的费用变得巨大无比。这就出现了美国制药工业独有的所谓“反摩尔定律”，即每10亿美元投入，上市新药的数目每10年向下翻一番。

这就是相对于其他高科技领域效益率每18个月翻一番的“摩尔定律”之“反摩尔定律”。

美国医药工业的“反摩尔定律”示意图

据福布斯2012年的统计，美国每上市一个新药大约需要10-15年，平均费用13-40亿美元，最高的可以达到110-120亿美元。仅临床实验一项的平均费用就是1亿美元，而且，进入临床试验后的淘汰率为90%。

从财务费用的角度，小公司就没有了生存空间，因为如此高的费用和如此之高风险，仅靠自身融资和风险投资就没办法做下去。于是，制药界开始了大规模的兼并和重组，通过吸收小公司的有价值的新药，建立产品管线“Product Pipeline”方式运作。

创新型小公司可以利用大公司的资金和药物申报平台，以及商业运作平台使自己的产品上市；大公司则通过吸收价值高，失败率低的产品降低投资风险。而仿制药的公司则通过兼并重组重新划分市场，形成销售垄断和价格垄断。

这一时期，美国制药的特点可以归纳为下面几个方面：

“专利悬崖”，专利诉讼

产品垄断，企业垄断，利润垄断

计算机辅助，高通量筛选，生物制药技术

尽管如此，制药工业在美国仍然是最赚钱的行业！

福布斯2014年美国前5个最赚钱的行业

1958-1994年：PMA更名为PhRMA

最能说明FDA法规重塑美国制药工业的例子莫过于美国制药协会的更名过程。

美国制药协会成立于1958年，是美国最具影响力的制药工业的协调者和组织者。其名称为“Pharmaceutical Manufactures Association ”,简称“PMA”。

1962年Kefauver-Harris法案之后，美国制药工业经历了大约20年极为艰难的转型过程。PMA代表制药业公开抱怨，甚至指责FDA监管给制药工业带来了的困难。PMA在多次演讲和文章中使用的词汇生动的描述了当时制药工业的困惑与艰难：“药物研究是个无法完成的生意（The Unfinished Business of Drug Research）”，是 “科学的两难（the Dilemma ofScience）”，制药行业是“艰辛的路程（Painstaking Road）”，是“危险的生意（this is very risky business）”等等。

但是，到了1994年，PMA不仅不再抱怨“科学的困惑”和“艰辛的路程”，反而为了强调美国制药工业的对科学研究的投入和迷恋，竟然把“美国制药协会”的名字改为了“美国制药研究和制药商协会（Pharmaceutical Research and Manufactures of America）”，简称PhAMA。PhRMA的含义也真实地反映了美国制药实际上已经成为以科学研究为主导的一门生意。

从美国制药协会原来的命名，到中途对FDA的抱怨和指责，直到最后自更自名，不正是描述了FDA的“严厉的监管成就了强大的产业”这一历史过程吗？

综上所述，如果认为是FDA的监管领先导致了美国制药工业技术领先，这或许是不争的事实。

再谈美国制药和FDA

美国制药企业和FDA的“A marriage not made in heaven”已经成为过去。现在尽管还存在矛盾，而且FDA和企业也经常打官司，各有输赢。但是，企业已经适应了FDA的监管，企业的自律性已经能够很好的规范企业的经营。最近十年，鲜有药物灾难和丑闻发生，说明美国的制药工业和FDA已经进入了良性循环。

1992年国会通过的药物申请收费法案PDUFA，FDA获得了加快药物审批的财政支持，大幅度增加了审查员人手，很快就解决了药物申请积压的问题。这样企业和FDA除了工作互动外，还有了货币的互动。FDA的工作除了受国会监督外，还受到了企业的监督。企业不仅可以通过5年一次国会听证表达自己的诉求，而且，还可以通过财务手段制约FDA。

比较有意思的是，特朗普就任美国总统以前，信誓旦旦的要对FDA大开杀戒，提出把FDA的法规砍掉一大半，要给予制药企业更多地自由经营的权利。他公开指责，是由于FDA苛刻的法规，和官僚的审查体系，造成药物的高价格。就任总统后，很快就召集了15个制药企业的大佬到白宫会谈。令人意外的是，大多数制药企业并不赞成FDA降低监管标准，也不支持总统修改药物监管法律。他们认为，降低标准，意味着药品声誉度的降低，意味着药品质量的降低，意味着药品价格的降低。

FDA已经成了美国制药的第一品牌，已经是美国制药称霸世界的核心竞争力。FDA，一个被监管者都不愿意伤害的监管权力！

上世纪90年代，由于加拿大的药物价格比美国便宜，很多美国人到加拿大和墨西哥，或者其他有药物价格管制的国家购买药品。这场风波叫做“drug re-import”。为此国会专门听证想解决这一问题。在听证会上，一向以保守派著称，喜欢批评FDA的共和党议员在辩论时，要求制止“药物再进口”的理由竟然是“加拿大的药物没有经过FDA批准”！而民主党议员则要求在“烟草制品管制法”中引入FDA新药审批的工作方式和工作程序。

FDA的形象和权力已经到了无人撼动的地步！

zsl666

感谢分享，学习了几期，FDA的专业性和透明性、特别是独立性，值得赞叹，这是受尊重的基础!!

hhp

感谢分享。