突破PD1药物局限新型肿瘤疫苗有望彻底根治癌症

wcl434469903

　　近年来，在肿瘤治疗领域最被寄予厚望的当属免疫疗法。肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

　　医学界普遍认为，肿瘤免疫治疗在继手术、化疗、放疗、靶向治疗后将为肿瘤治疗领域带来一场全新的技术革新。

　　在肿瘤免疫治疗中，最引人瞩目的便是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，抗PD类的药物为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗思路。

　　PD-1/PD-L1抑制剂的突破与局限

　　2014年，美国FDA批准了首个抗PD1药物Keytruda用于晚期黑色素瘤的治疗。它和后来被批准上市的Opdivo都曾获得过FDA突破性药物称号。

　　2015年，美国前总统卡特罹患黑色素瘤并发生脑转移，但仅仅4个月后就传来好消息，卡特总统的癌症已经被治愈，其中PD1药物发挥了不容忽视的治疗效果。

　　PD1药物是世界上第一个不直接杀伤肿瘤，而是通过激活人体自身的免疫反应来治疗肿瘤的药物。

　　它的成功不仅是临床应用上的巨大突破，更重要的意义在于证实了人类自身免疫系统确实具有免疫监视及抗肿瘤的能力。

　　不过随着PD1/PDL1抑制剂的广泛应用，其作为药物的局限性正开始逐步显现。首先药物会给部分患者带来严重的副反应，包括甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，严重时会导致患者致命的事故发生。

　　其次，药物在人体中存在自然代谢的问题，不但影响了部分药效的发挥，还需要通过持续补充才能达到长久的抗癌效果。

　　那么，除了药物的形式，如何才能让免疫检查点阻断原理发挥更大的价值和作用呢？

　　由美国贝勒医学院和南加州大学诺里斯综合癌症中心的科研团队成功研发了负载PD-L1重组多肽的自体DC疫苗（简称iPD-L1-Vax）技术，突破药物局限，进一步降低治疗副作用，激发患者自体产生温和、持久的抗癌能力。

　　什么是iPD-L1-Vax疫苗技术？

　　健康人群自身的免疫系统具备识别和清除外来有害物质和自身异常细胞的作用。肿瘤细胞想在人体中存活，必须通过不断的进化来躲避免疫系统的识别和攻击。

　　许多肿瘤细胞开始进化出可以过度表达PD-L1免疫抑制分子的功能，通过与人体免疫细胞上PD-1分子的结合，造成人体的免疫细胞逐渐失活，抗肿瘤免疫能力被严重抑制。

　　iPD-L1-Vax疫苗技术利用蛋白重组技术构建PD-L1多肽，PD-L1多肽能够被DC细胞吞噬、处理，并被提呈在细胞的HLA分子上。

　　利用DC细胞可以传导免疫信号、刺激免疫应答的功能，将PD-L1重组蛋白负载其上，通过体外培养后回输至患者体内。

　　DC细胞携带强烈的免疫信号进入人体后，会刺激免疫细胞自主释放PD-L1抗体，这些抗体如同PD1/PDL1药物一样，通过阻断免疫检查点通路，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，恢复免疫系统对于肿瘤细胞的识别和杀伤。

　　同时，DC细胞负载的抗原信号还会激活人体自身T细胞并诱导其活化增殖为可以精准杀伤肿瘤的CTL细胞。

　　由于疫苗诱导了人体正常免疫应答的发生，免疫细胞在过程中会分化出记忆细胞，这些细胞会“记忆”PD-L1信号，当肿瘤细胞再次通过表达该信号逃逸时，记忆细胞会直接对其进行阻断和清除，从而可以帮助患者更长久的对抗肿瘤复发和转移。

　　iPD-L1-Vax疫苗技术治疗效果如何？

　　在iPD-L1-Vax疫苗技术应用于晚期肿瘤患者的安全性和有效性研究数据中，入组12例复发/转移晚期肿瘤患者，其中7例女性、5例男性，3例肺癌、3例直结肠癌、2例乳腺癌、1例脑胶质母细胞瘤、1例星形细胞瘤、1例脑瘤和1例盆腔软骨肉瘤，中位年龄为52岁（35-74岁）。

　　所有患者均已接受过标准治疗，并在治疗后或复发、或发生转移、或疾病进展。12例入组患者接受细胞回输的中位数次数为4.5次（2-5次），8例患者接受4次及4次以上的细胞回输。

　　所有患者在跟踪至2个月以上都未观察到免疫相关不良反应。用ELISA检测患者治疗后外周血中抗PD-L1抗体水平变化，有66.7%患者在免疫后血液中抗PD-L1滴度增加至免疫前水平的2倍及2倍以上。3例患者的抗PD-L1抗体增加至免疫以前3倍以上。

　　iPD-L1-Vax疫苗技术较药物有哪些优势？

　　首先，不同于药物使用外源性合成抗体，iPD-L1-Vax疫苗技术通过DC细胞负载PD-L1重组多肽，可以激发人体自身产生PD-L1抗体，使治疗更加安全、副作用更小，不会产生耐药反应。

　　其次，除了与药物共同具有解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用外，iPD-L1-Vax疫苗技术还可以诱导人体产生靶向PD-L1的特异性杀伤性T细胞。这些细胞不仅能够杀伤表达PD-L1的肿瘤细胞，也能杀伤表达PD-L1的肿瘤基质细胞，消除肿瘤免疫抑制微环境；

　　最后，iPD-L1-Vax技术结合了DC疫苗的原理，诱导机体产生记忆T细胞和记忆B细胞，可以持续生成PD-L1特异性杀伤T细胞和分泌PD-L1抗体，更长久的预防肿瘤复发和转移。

　　40年前，天花疫苗研制成功并全球推广，将肆虐全球近千年的天花病毒成功消灭，拯救了千千万万的生命。今天，iPD-L1-Vax疫苗技术突破了PD1药物的局限性，使人类离治愈肿瘤的目标更近一步。

　　我们看到免疫治疗正在为肿瘤治疗领域带来的一次次巨大的变革。我们相信，在一次次向肿瘤发起的挑战中，免疫治疗技术会日趋完善，并最终实现人类彻底治愈癌症的梦想与希望。

　　参考文献

　　1.Pardoll D.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nature Reviews Cancer.2012;12(4):252-64.

　　2.Brahmer J.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl J Med.2012;366(26):2455-65.

　　3.Munir S,Andersen GH,MetÖ,Donia M,Frøsig TM,Larsen SK,et al.HLA-Restricted CTL That Are Specific for the Immune Checkpoint Ligand PD-L1 Occur with High Frequency in Cancer Patients.Cancer Research.2013;73(6):1764-76.

4.Ahmad SM,Svane IM,Andersen MH.The stimulation of PD-L1-specific cytotoxic T lymphocytes can both directly and indirectly enhance antileukemic immunity.Blood Cancer Journal.2014;4:e230.

                                                             文章来源：新浪医疗新闻