伏立康唑血药浓度影响因素探讨

弘药在线

作者

郭晴，刘滔滔，经力，张韧，陈铭

广西医科大学第一附属医院药学部，南宁530021

来源

中国药学 2019年5月 第17卷 第5期

摘要目的　探讨静脉用伏立康唑血药浓度的影响因素，以指导临床制订个体化给药方案，实现精准化治疗。方法共纳入154例患者的154个伏立康唑初始稳态谷浓度（Ctrough）。患者根据年龄段分为婴幼儿组（＜2岁）、 儿童组（2 ～ 17 岁）和成人组（≥ 18 岁）。根据 2017 年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布的 《伏立康唑个体化用药指南》中推荐的伏立康唑 Ctrough 范围为 0.5 ～ 5 mg·L － 1 ，在考察影响有效血药浓度因 素时分为＜ 0.5 mg·L － 1 组和≥ 0.5 mg·L － 1 组；在考察影响安全血药浓度因素时分为≤ 5 mg·L － 1 组和 ＞ 5 mg·L － 1 组。分别考察不同年龄组患者伏立康唑有效浓度和安全浓度的影响因素。结果婴幼儿组、儿童组和成人组伏立康唑 Ctrough 达标率分别为 60.00%、55.10%、79.00%。影响儿童组有效血药浓度的因素有苯妥英钠（用药前 1 周内）（OR：0.057，95%CI：0.013 ～ 0.246，P＝0.000）、泮托拉唑（OR：0.169，95%CI：0.030 ～ 0.945，P＝0.043），未发现儿童组安全血药浓度影响因素。影响成人组有效血药浓度的因素为艾司奥美拉唑（OR：0.140，95%CI：0.020 ～ 0.962，P ＝ 0.046），影响成人组安全血药浓度的因素为谷草转氨酶 （OR：1.036，95%CI：1.011 ～ 1.060，P ＝ 0.004）。结论：儿童患者和成人患者伏立康唑有效血药浓度、安全血药浓度影响因素有差异，需要根据患者的具体病例情况和联合用药情况制定伏立康唑用药方案。关键词

伏立康唑；治疗药物监测；血药浓度；联合用药

中图分类号

R969.3

文献识别号
A
文章编号

1672-2981(2019)05-0746-06 doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2019.05.023

伏立康唑为预防或治疗侵袭性曲霉病的一线药 物 [1]。伏立康唑具有非线性药动学特征，在根据说明 书剂量用药后仍可能引起药物不良反应增多或者疗效 不佳，个体间的药物暴露量具有显著差异 [2]。以往的 研究大多会将某些联合用药或肝肾功能不全、儿童患者剔除，但是往往这些人群更需要进行治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring，TDM）。伏立康唑 TDM 可以从药代动力学理论上使患者获益 [3-5]。我国《伏立 康唑个体化用药指南》[6] 已于 2017 年正式发布，该指 南为我国伏立康唑 TDM 提供了有利的指导和依据， 但在成人和儿童的监测区别上未有明确说明。笔者根据此指南对广西医科大学第一附属医院静脉使用伏立 康唑的患者进行TDM，旨在探讨不同年龄段患者静脉用伏立康唑血药浓度的影响因素，以指导临床制订个 体化给药方案，实现精准化治疗。

１. 研  究  对  象

2017年10月至2018年8月广西医科大学第一附属医院接受静脉用伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染的患者。纳入标准：使用伏立康唑≥ 5 d（无负荷剂 量）或≥ 3 d（给予负荷剂量）；排除标准：使用伏立 康唑＜ 5 d（无负荷剂量）或＜ 3 d（给予负荷剂量）。

2.  方  法2.1  标本采集

对纳入的患者进行TDM，根据指南，在给予负荷剂量时，伏立康唑首次监测时机应不早于第 5 次给药前（第 3 日）[6]；未给予负荷剂量时，则需在 5 ～ 7 d 达稳态血药浓度。在本研究中，每位患者至少进行一 次稳态谷浓度（Ctrough）测定，时机为用药第 5 ～ 7 日 早上给药前 30 min。

2.2 标本处理

血样本采集后静置至自然凝固，3500 r·min － 1 离心5 min，取上层血浆 200 μL于1.5 mL 离心管中，加入600 μL ACP-1去蛋白剂，旋涡混匀，高速离心机14 500 r·min － 1 离心 8 min，取600 μL 上清液于 1.5 mL 进样瓶中再加入 60 μL ACG 保护剂，混匀后放入进样盘中，进样量为 200 μL。

2.3 血样浓度测定

伏立康唑血药浓度测定采用高效液相色谱法（HPLC），采用湖南德米特仪器有限公司的全自动二 维液相色谱耦合仪 FLC-2701。色谱条件：色谱柱：Aston SC2（4.6 mm×25 mm，5 μm）一维色谱柱，流 动 相：20 mmol·L － 1 醋酸铵 - 乙 腈（48∶52，v/v）， 流 速：1.0 mL·min － 1 ；Aston SH（3.0 mm×10 mm， 5 μm）中间色谱柱，流动相：40 mmol·L － 1 醋酸铵 - 乙腈（85∶15，v/v）， 流速：0.7 mL·min － 1 ；Aston SCB（4.6 mm×100 mm，5 μm）二维色谱柱，流动相：40 mmol·L － 1 醋酸铵 - 乙腈（85∶15，v/v），流速：1 mL·min － 1 ；检测波长：波长通道 1：262 nm，波长通道 2：235 nm（该通道为参比波长）。日间精密度小于 1%，在线萃取转移回收率为（91.38±2.4）%。

2.4 资料收集

结合临床监护和电子病历系统记录入选患者人口统计学资料、基础疾病、伏立康唑给药方案、合并用药、肝肾功能、血常规、电解质和 C 反应蛋白（CRP） 等实验室检查数据建立数据库。
2.5 数据分析

根据年龄将患者分为3 组：婴幼儿组（＜ 2 岁），儿童组（2 ～ 17 岁）和成人组（≥ 18 岁）。根据《伏立康唑个体化用药指南》[6] 中推荐伏立康唑 Ctrough 范围为 0.5 ～ 5 mg·L － 1 ，在考察影响有效血药浓度因素时 分为＜ 0.5 mg·L － 1 组和≥ 0.5 mg·L － 1 组；在考察影响安全血药浓度因素时分为≤ 5 mg·L － 1 组和＞ 5 mg·L － 1 组。采用 IBM SPSS 20.0 统计学软件（SPSS， Inc，Chicago，IL，USA）对数据进行统计学分析。首先进行单因素分析，连续变量之间的比较适当选择方差分析或非参数检验，分类变量之间的比较适当选择卡方检验或 Fisher’s 确切概率法；将 P 值＜ 0.2 的变量进行多因素 Logistic 回归分析，探讨不同年龄段患 者静脉用伏立康唑血药浓度影响因素。

３.  结  果3.1 患者病例资料

共纳入病例 154 例，154 例次 Ctrough（mg·L － 1 ）。患者的伏立康唑血药浓度分布情况见表1。其中婴幼儿组有3例伏立康唑 Ctrough在目标范围内，达标率60.00%，儿童组有 27例在目标范围内，达标率 55.10%，成人组有79例在目标范围内， 达标率79.00%。患者详细病例资料见表2。

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表 1　患者的伏立康唑血药浓度分布情况 [n(%)][size=14.6667px]Tab 1 Voriconazole trough serum concentrations in different age groups [n(%)]

表 2　患者详细病例资料

注（Note）：BMI：身体质量指数，CREA：肌酐，ALB：白蛋白，TBil：总胆红素，ALT：谷丙转氨酶，AST：谷草转氨酶，GGT：谷 氨酰转肽酶，ALP：碱性磷酸酶，WBC：白细胞计数，NEU：中性粒细胞绝对值，PLT：血小板计数，HGB：血红蛋白，CRP：C 反应蛋白。

3.2 患者血药浓度影响因素

[size=14.6667px]由于患者大多为预防性使用伏立康唑，并且存在联合使用抗真菌药物的情况，笔者本次仅就浓度范围进行相关因素研究，不对患者进行疗效和不良反应的评价。儿童组的详细情况及单因素分析结果见表 3， 将 P 值＜ 0.2 的变量进行多因素 Logistic 回 归 分 析， 影响儿童组有效血药浓度的因素有苯妥英钠（用药前 1 周 内）（OR：0.057，95%CI：0.013 ～ 0.246，P ＝ 0.000）、泮托拉唑（OR：0.169，95%CI：0.030 ～ 0.945， P ＝ 0.043），未发现儿童组安全血药浓度影响因素。成人组的详细情况及单因素分析结果见表 4，将 P 值 ＜ 0.2 的变量进行多因素 Logistic 回归分析，影响成人组有效血药浓度的因素为艾司奥美拉唑（OR：0.140， 95%CI：0.020 ～ 0.962，P ＝ 0.046），影响成人组安全血药浓度的因素为 AST（OR：1.036，95%CI：1.011 ～ 1.060，P ＝ 0.004）。婴幼儿组患者由于人数 较少不进行影响因素分析。

表 3　儿童组的详细情况及单因素分析结果

Tab 3 Details and univariate analysis of child group

表 4　成人组的详细情况及单因素分析结果Tab 4 Details and univariate analysis of adult group

4.  讨  论

不同年龄段患者的伏立康唑药动学个体差异大， 在接受标准剂量时血药浓度存在很大差异 [7]。我们观 察到不同年龄组的患者血药浓度达标情况不同，儿童血药浓度往往达不到 0.5 mg·L － 1 的有效浓度，仅有 1 例超过 5 mg·L － 1 安全浓度的情况，这与大部分文 献报导相一致，可能与儿童肝血流速度快、代谢快、 对药物的首过消除效应更明显有关 [7]；成人组目标治 疗浓度达标率较高，且存在较多的超过 5 mg·L － 1 安 全浓度的情况。因此遵循指南对患者进行 TDM 是需 要推广的 [8]。

不同年龄组患者的基础疾病不同，联合用药情况不同，药物代谢情况存在差异，影响伏立康唑血药浓 度的因素有显著差异。伏立康唑主要通过肝脏代谢， 本研究发现肝功能指标 AST（OR：1.036，95%CI：1.011 ～ 1.060，P ＝ 0.004）为成人组安全血药浓度 的影响因素，与大多数文献报导相符 [9-11]。参与伏 立康唑代谢的细胞色素 P450 酶（CYP450）主要是 CYP2C19，其次是 CYP2C9 和 CYP3A4[12]。伏立康唑和质子泵抑制剂（PPI）具有相似的代谢途径 [13]，一项 最新的研究前瞻性应用人肝微粒体模型和回顾性分析 临床数据，以探讨 PPI 对伏立康唑体外和体内药代动 力学的影响 [14]。该研究分析了兰索拉唑、艾司奥美拉 唑、奥美拉唑、泮托拉唑和艾普拉唑 5 种 PPIs，尽管 所有 PPIs 在体外对伏立康唑代谢均显示出抑制作用， 但只有兰索拉唑、艾司奥美拉唑和奥美拉唑显著增加伏立康唑血浆浓度，并且与对照组患者相比，PPI 组 患者更有可能达到伏立康唑治疗浓度（75% ～ 81% vs 69%）。PPI 对 CYP450 的抑制能力取决于 PPI 的类型， 多数文献认为泮托拉唑对 CYP2C19 酶抑制作用较弱， 兰索拉唑、奥美拉唑和艾司奥美拉唑酶抑制作用较 强 [14-15]，并且抑制作用与 PPI 浓度有关 [14]。总的来说， PPI 单用均表现出 CYP450 抑制作用，但当与酶诱导剂 联用时，可能会有不同的结果。一项回顾性研究分析了单用 CYP450 抑制剂，联用 CYP450 抑制剂与诱导 剂时血液病患者伏立康唑 Ctrough 的变异性 [16]，患者被 分为 3 组：单用 CYP450 抑制剂（奥美拉唑或泮托拉 唑）组，使用 CYP450 抑制剂联合 CYP450 诱导剂（甲 基强的松龙、地塞米松、苯巴比妥、利福平或卡马西 平）组和空白组。结果显示单用 CYP450 抑制剂伏立 康唑 Ctrough（4.20 mg·L － 1 ，3.23 ～ 5.51 mg·L － 1 ）显著高于空白组（2.55 mg·L － 1 ，1.54 ～ 3.47 mg·L － 1 ） 和 CYP450 抑制剂联合诱导剂组（2.16 mg·L － 1 ， 1.19 ～ 3.09 mg·L － 1 ），CYP450 抑制剂、诱导剂联用与伏立康唑高血药浓度没有显著相关性（OR：3.53， 95%CI：0.36 ～ 34.95，P ＝ 0.280）。结果表明伏立 康唑 Ctrough 可能在不同程度上受到各种药物相互作用 的影响，与相互作用药物的种类和剂量有关。本次研 究将泮托拉唑、奥美拉唑、艾司奥美拉唑和兰索拉唑分别进行统计，结果发现泮托拉唑为儿童组有效血药 浓度影响因素，艾司奥美拉唑为成人组有效血药浓度影响因素，说明不同的 PPI 有可能对不同年龄组的患 者伏立康唑血药浓度产生不同影响。但本次研究显示 PPI 与伏立康唑谷浓度呈负相关（泮托拉唑：OR 0.169， 95%CI 0.03 ～ 0.945，P ＝ 0.043；艾司奥美拉唑：OR 0.140，95%CI 0.020 ～ 0.962，P ＝ 0.046），可能是因 为 CYP450 抑制剂与诱导剂联用 [16]，也可能是泮托拉 唑对 CYP2C19 较低的抑制效力来解释 [17]。还有值得 注意的是，儿童患者在使用伏立康唑前 1 周内使用苯妥英钠，即使不是与伏立康唑同时使用，依旧对伏立 康唑有效血药浓度有影响，差异有统计学意义，这提 示我们，对于特殊群体患者，应该做预测性制订治疗 方案和做好全程用药监测。

本次研究存在不足，第一是样本量小，特别是婴幼儿年龄段的患者数据少，数据无法进行统计说明；第二是未深究不同品种和剂量的 CYP450 抑制剂与诱导剂联用时对伏立康唑谷浓度产生的影响；第三是未 对使用伏立康唑的患者进行 CYP2C19 检测，虽然目前研究显示 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑的每日维持 剂量或不良结局无显著相关性 [18-20]，但 CYP2C19 基因型对伏立康唑初始剂量给药方案的选择仍有重要的指导作用 [21]，仍然需要大规模、高质量的试验来证实。