美国、欧盟、澳大利亚、加拿大药品上市后检查制度介绍

18621909384

一、美国药品上市后检查
美国食品药品监督管理局（FDA）执行三种类型的检查：（1）有因检查：有理由认为某一工厂存在严重的生产问题或调查FDA关注的特定问题或产品投诉时，FDA可随时启动有因检查。（2）必要时，进行批准前、上市前或许可前检查，作为新产品上市申请审查的一部分。（3）监管机构的常规监督检查用于监测现行药品生产质量管理规范(cGMP)和其他要求的持续合规性。下表列出了各种检查的优先级：

	1级：关键任务	2级：高优先级	3级：低优先级
人药及兽药	机构危机或应急响应活动	有因检查但不视为关键任务	批准后检查
	有因突发公共卫生事件	申请批准检查但不视为关键任务	常规监测，包括检查和抽样安排
	基本药物分配	复核检查不被视为关键任务
	申请批准高优先级产品
	违背随访

美国国会和联邦政府中的专业委员会按照政府管理事项将法律法规划分成51篇，药品管理相关内容在《美国法典》（United States Codes，USC）和《联邦法规汇编》（Code of Federal Regulations，CFR）的第21篇，其中药品现场检查集中在“21CFR PART 312 药物临床试验申请（Investigational New Drug Application）”、“21CFR PART 314 新药上市申请（Applications for FDA Approval to Market a New Drug)）”和“21CFR PART 211 药品生产质量管理规范（current Good Manufacturing Practice，cGMP）”中，这构成了FDA执法检查的法规框架。
药品上市后检查：FDA根据《药品生产检查》程序中基于风险的工厂选择模型（A Risk-based Site Selection Model）开展定期的常规检查。关注药品质量保障的六大系统，即质量系统、物料系统、生产系统、包装和标签系统、厂房和设施系统、实验室控制系统。小容量注射剂（无菌药品生产检查）、原料药、放射性药品等检查任务可分为至少4个体系的全面检查（Full Inspection）和至少2个体系的简化检查（Abbreviated Inspection），且均须包含质量系统的检查。根据现场检查情况，全面检查和简化检查可相互转换。现场检查的目的是确认药品生产是否符合“21CFR PART211 cGMP”的要求。此外针对上市后产品的历史情况开展有因检查，包括针对采取重大行政措施的企业进行的复核检查，如收到警告信的企业，特定事件、投诉、召回等导致对企业厂房、工艺以及药品的合规性和/或质量产生质疑。检查现场向企业发放“FDA 483表格”，表格只记录检查发现的严重缺陷。ORA和CDER对企业提交的关于“FDA 483表格”的纠正措施进行监督和管理。根据检查结果进行分类，如果1个或1个以上系统失控，则分类为OAI，采取相应监管措施。

二、欧盟药品上市后检查
欧盟的药品上市后检查主要包括两种类型：常规检查（Routine inspections）和有因检查（the triggered or “for cause” inspections）。
常规检查是指：由欧盟成员国根据其国家计划，按照EMA联合欧盟国家主管部门(NCA)制定的常规药物警戒检查计划进行。但是，在某些情况下，人用/兽用药品委员会（CxMP）可能会特别要求进行这些检查（例如，第三方国家的全球药物警戒研究中心）。此外，人用/兽用药品委员会将要求药物警戒有因检查。通常会根据以下原因要求进行有因检查：上市许可申报资料中提交的数据、特定义务/随访措施、变更、产品线延伸、既往检查提供的数据或许可后收到的其他信息（例如安全性更新、PSUR等）。

药物警戒检查：主管机构对文件、设施、记录、质量保证协议和主管机构认为与药物警戒活动有关的任何其他资源进行官方审查的行为，可能位于有资质的药物警戒人员所在的场地或其他附属机构，或主管机构认为适合检查的其他机构。

报告检查员：报告检查机构指定的检查员，负责协调检查的准备、检查的实施和检查员的活动。报告检查员的一般职责如下：

• 协调：
  

• 准备检查
• 实施检查（协调检查员和MAH）
• 与其他检查员一起准备报告
  

• 检查本次检查是否遵循了时间表
• 编写并共同签署检查概述（如适用）（即，对于多中心检查，每个检查中心一份检查报告）
• 作为检查组和EMA检查部门之间的主要沟通点。报告检查员和EMA检查部门负责检查机构、相关检查员、（共同）报告起草人和CxMP之间的沟通。但是，沟通系统应灵活，在更实际的情况下，相关方（包括评估人员）之间可以直接沟通
• 与药物警戒检查相关的现场中心档案管理
• 报告检查员也可以是一个或多个场地的检查负责人
  

首席检查员：对至少一个检查场地的药物警戒检查负有以下职责的检查员，职责如下：

• 按要求评价检查的可行性，并与报告检查员讨论；
• 负责现场检查
• 受检人员与报告检查员/EMA检查部门之间的沟通。然而，沟通制度应是灵活的，在实际的情况下，有关各方之间可以进行直接沟通。在任何情况下，报告检查员应被告知该沟通结果
• 编写并签署检查报告
• 如适用，审查并共同签署检查概述
  

当检查只涉及一个场地时，报告检查员和首席检查员为同一个人。
检查报告（IR）：为每个受检工厂编制检验报告(IR)。根据当地法律要求和SOP要求，由首席检查员编写，并由首席检查员和其他检查员签名。除非当地法规要求使用当地语言，否则检查报告将以英文撰写。在后一种情况下，在所有相关检查员签名之前，检查报告将由首席检查员负责翻译或修改为英文。IR定稿的时间线将根据需要延长。
检查概述（IO）：对于多中心检查，还应编写检查概述(IO)，阐述记录的所有中心的主要和关键结果，提供结果影响的评价，并就将采取的措施提出建议。对于CxMP提出的每项药物警戒检查申请，准备一份检查概述。本报告为英文版本，总结所有相关工厂检查的关键和主要结果。IO由报告检查员编写并签名，由首席检查员审查并签名。IR作为附录附于IO。可通过传真获得签名，并将原件邮寄给报告检查员。如果仅检查了一个工厂，IO和IR可以是一个文件，只要它们是英文的，并提供了结果和结论的总结，报告应符合IO和IR的目的。
三、澳大利亚药品上市后检查
澳大利亚在2015-2016年成功开展试点项目后，实施了TGA的药物警戒检查项目(PVIP)，作为帮助药品申办方履行其药物警戒义务的举措。
在检查前6-8周通知申办方。检查公告应采用书面形式，包括检查目的、检查性质及类型、检查日期以及检查地点（若已知）。在特殊情况下，可在未事先通知的情况下进行检查。检查指导原则基于英国药品和保健品管理局(MHRA)指导原则，但也涉及澳大利亚的相关问题和要求。
申办方的检查职责包括但不限于：

• 确保药物警戒系统符合澳大利亚药物警戒法规和指南
• 保持检查的准备状态，因为检查可能是飞行检查
• 确保对任何研究中心进行检查，确保任何公司均进行了药物警戒活动
• 如果可能，在面谈检查期间或澄清问题期间，确保参与药物警戒或相关活动的工作人员（现场或远程）在场
• 准备并实施适当和及时的纠正和预防措施(CAPA)计划，以解决检查结果，优先考虑任何关键或重大结果
• 通过提供的电子表格完成药物警戒系统的两年期报告（每两年一次），以协助优先检查
  

监管机构检查相关的职责包括但不限于：

• 提供并审查贵公司药物警戒系统的两年期报告，确定检查的优先次序
• 协调检查及人员（包括安排日期、时间、地点），并提供检查日程
• 实施检查
• 编制检查报告
• 审查CAPA计划并结束检查
  

药物警戒检查项目的目的是：

• 验证申办方是否承担了其药物警戒职责
• 确保申办方有完善的药物警戒系统：
  

• 收集和整理关于药物安全性和有效性的当前信息
• 评估药物的获益-风险平衡
• 是否符合强制性报告要求
• 采取措施以减轻任何已确定的安全性问题
  

• 确保申办方有符合澳大利亚药物警戒指南和法规的药物警戒系统
  

药物警戒检查的内容：根据药物警戒指南，检查评估药物警戒系统的适当性和合规性。在检查期间，至少检查（对于常规检查）药物警戒系统的以下方面：

• 不良反应报告的收集、整理、处理、及时适当的报告和随访
• 如相关，编写定期安全性更新报告(PSUR)并遵守风险管理计划(RMP)
• 许可后进行的药品获益-风险特征分析，包括相关的全球数据分析
• 重大安全性问题报告
• 如何保存任何安全性参考信息，以确保产品信息是最新的并符合当前科学知识
• 在澳大利亚负责药物警戒的合格人员(QPPVA)是否合适和可用，以及他们开展了哪些活动
• 是否与代表申办方执行药物警戒活动的任何合同公司签订了适当的安全协议并遵守了这些协议
• 涉及ARTG药物的临床试验，其中药物的使用符合产品信息或标签适应症
  

四、加拿大药品上市后检查

在加拿大，销售药品的机构受食品药品法案和食品药品法规监管。该法案及其相关法规：

• 允许监测加拿大药品的销售和进口
• 要求药品机构监测药品的持续安全性，并向联邦政府报告任何药物不良反应(ADR)
  

通过药物警戒管理规范（GVP）检查项目，可以帮助确保机构持续评价药物的安全性和有效性。GVP检查的目的是评估药品生产企业是否遵守批准后监管要求。药物警戒管理规范(GVP)指南(GUI-0102)中列出了这些要求。其中包括准备药品获批后的ADR报告年度总结报告。在加拿大销售药品的所有上市许可持有人或进口商均应接受GVP检查，这是因为这些机构的名称出现在加拿大销售药物的标签上。GVP检查有助于确保药品机构到位，并维持严格的ADR管理计划。企业必须保存药品不良反应记录和年度总结报告25年。

检查员需要检查药品生产企业的记录和程序，以评估合规性，包括：

• 接收、分析、提交和维护记录：
  

• ADR
• 新药有效性异常
  

• 编制年度总结报告和与问题相关的总结报告
  

检查员在发现工厂不符合监管要求的区域时进行“观察”。每个“观察”结果按风险水平分为：关键、重大、次要。
检查完之后，检查员应该撰写报告：

• 记录结果
• 与工厂沟通结果和“观察”结果
• 向工厂颁发总体检查评级
  

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看。违规请版主删除。

D。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。