吸入制剂微细粒子剂量方法开发及验证

阳光蒲照

吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。其包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸气的制剂。
《中国药典》2020版四部通则0111“吸入制剂”中项下对“微细粒子剂量”做出了明确规定：除另有规定外，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（通则0951）检查，照各品种项下规定的装置与方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合规定。可见微细粒子剂量是吸入制剂质量标准中必须有的内容。在这样的情况下，微细粒子剂量方法开发及验证应该怎么做？这是一个值得探讨的问题。本人根据自己的工作经历，以吸入液体制剂为例，阐述对于该问题的理解，个人浅见，作抛砖引玉之用。

一、方法开发

1、装置的选择

《中国药典》2020版四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法检查中，一共有3种装置：装置1（双级撞击器）、装置2（andersen  cascade  impactor，ACI）、装置3（next  generation  impactor，NGI），其中装置1（双级撞击器）和装置3（next  generation  impactor，NGI）可以用于吸入液体制剂，其中装置1（双级撞击器）为玻璃材质，操作繁琐，装置3（NGI）操作简单，并根据不同的粒径分为了7级，故微细粒子剂量检测常采用该装置。

2、测试方法的选择

因微细粒子剂量测定的也是主成分，故可以选择该品种质量标准项下含量测定方法（HPLC法），作为其微细粒子剂量的检测方法。

3、提取溶剂、提取溶剂体积及提取方法选择

①提取溶剂：一般选择流动相。

②提取体积：雾化杯体积较大，样品残留较多，提取体积用量较大，范围为100mL-250mL；人工喉、1至7级样品盘及MOC滤纸提取体积为10-25mL之间。

4、涂层的考察

为确保能够有效地收集颗粒，可将甘油、硅油或其他合适液体溶于挥发性溶剂中，在每级收集杯表面进行涂层，涂层一般为甘油、硅油，也可以不加涂层，需通过试验对比进行不同涂层或不进行涂层的结果差异。

5、雾化体积

按照药品说明书，将一定体积的药品放入雾化装置中，一般为取1支。

6、雾化时间

通过前期做实验试雾化情况制订，雾化几分钟能雾化完全，根据检测结果制订。有些药品说明书会说明雾化几分钟，可在此基础上进行适当筛选。

二、方法验证

以XXX吸入溶液（规格2mL：25mg）含量测定为例：

对照品溶液取XXX对照品约25mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液10mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（76∶24）为流动相；检测波长为240nm；进样体积20μL。

系统适用性要求理论板数按XXX峰计算不低于3500。

微细粒子剂量操作：

取本品1支，置雾化器中，调节真空泵使空气流速为15 L/min（±5%），连接雾化器及撞击器，开启雾化器及真空泵，测定时间为2 min。关闭雾化器及真空泵，拆除撞击器。

样品配制：

溶剂：含量测定项下流动相。

雾化杯：用流动相冲洗定容至100mL；

人工喉：用流动相冲洗定容至20mL；

MOC滤纸：取MOC滤纸至烧杯中，加入20mL流动相，超声15min。

1到7及样品盘：10mL、10mL、10mL、20mL、20mL、10mL、10mL。

配制完成，按照拟定含量色谱条件进行检测。

dengjianyyy

验证至少要有方法和可接受标准。

深海鱼

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