一张清单助你通过生产现场核查

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前段时间，发表了一篇文章《一张清单助你通过研制现场核查》，其中分享了一个实用清单，对研制现场核查的核查要点、判定依据、文件清单进行了梳理，可用于帮助申办单位进行研制现场核查前的自查资料准备、缺陷项汇总及整改跟踪，以便能更大几率的通过正式的研制现场核查。今天针对生产现场核查，分享一份类似的实用清单，希望能给大家带来些帮助。

首先，明确一下这份实用清单的作用：1. 本清单的首要作用是可以作为文件清单用于准备生产现场核查的文件，更重要的作用是用于生产现场核查前，公司进行自查的资料准备、缺陷项汇总，整改计划制定及跟踪；2. 清单中明确生产现场核查的核查要点及判定依据，包括6大类、27条要点、8条否决项；3. 明确生产现场核查及企业自查需要准备的文件清单，共计37类。
然后，上清单，同时，欢迎大家多提宝贵意见，非常感谢。

生产现场核查实用清单（6大类别，27要点，8条否决项，37类文件清单）
类别	核查要点	文件清单	自查缺陷项	解决措施	负责人	完成时间	进展跟进
（一）质量管理	药品生产企业应当具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，具有与药品生产相适应的组织机构，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。 1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素，确保生产的产品符合申报工艺和质量要求，并最大限度地降低污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。 2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。 3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。 4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应当经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。 5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件，包括产品技术转移管理文件、GMP相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。 6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与相应的药品生命周期相适应。 7.企业应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。	1. 质量管理体系及相关文件（含文件清单），重点文件包括：   1.1. 质量方针   1.2. 技术转移管理SOP   1.3. GMP相关生产质量文件   1.4. 产品研发资料的管理文件   1.5. 变更控制SOP   1.6. 偏差管理SOP   1.7. 供应商管理SOP   1.8. OOS/OOT管理SOP   1.9. 质量风险管理体系及相关文件   1.10. 药品生命周期管理相关文件或SOP   1.11. 危险品管理SOP   1.12. 投诉、召回管理SOP 2. 公司营业执照、质量管理体系认证证书、组织架构图（包括公司及质量管理部）、部门职责信息、 3. 关键人员（如总经理、质量授权人等高级管理层、产品放行人等）的JD及职责、培训记录及资质证明、人员花名册 4. 厂房设计图和生产线信息；生产和检验设备信息表；空调净化系统、水系统、公共设施等设施相关资料；生产产品清单
（二）厂房与设施、设备	企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。 1. 生产厂房与设施、仓储条件等应当满足样品商业化批量生产要求，关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。 2. 为满足新增注册申报品种的生产，原有厂房与设施、设备应当进行评估，必要时还应当进行相应的变更。如为新建企业或车间，商业规模生产工艺验证时，与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应当经确认，包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。 3. 非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险，并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。	5. 设施设备确认资料，包括IQ、OQ、PQ、计量证书等； 6. 共线评估报告 7. 清洁验证资料及相关SOP
（三）物料	涉及相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程，应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。 1. 生产过程所需的原辅料/关键物料（包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料等应当有相应管理制度并遵照执行。 2. 能够按照管理规程对产品原辅包供应商进行审计和管理。 3. 原辅包的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致，按照相关标准操作规程进行取样和检验，并出具全项检验报告。 各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应当符合申报资料要求。 4. 原辅包应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。	8. 物料管理SOP，包括原料药、辅料、包材、耗材及其他关键物料等； 原辅包台账及其他相关记录，原辅包留样记录等。 9. 原辅包供应商审计报告等证明性文件 10. 原辅包证明性文件，包括质量标准、COA、合同发票等； 11. 取样SOP及相关记录
（四）批量生产	以商业规模生产工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。 1. PV等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应当与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。（三个一致） PV数据应支持批量生产的关键工艺参数，并在规定范围内。如有商业规模生产工艺验证批次之外的其他试制批次，应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。 2. 批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。 3. 中药材前处理、炮制方法等应当与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应当明确前处理、炮制的要求。	12. 工艺验证方案 13. 工艺验证批报告 14. 工艺规程 15. 工艺验证批记录 16. 设备使用记录 17. 物料领用记录 18. 检验记录 19. 如涉及动态生产，则需准备空白批记录等相关文件和物料
（五）质量控制	质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应，应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度，按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验，并得出真实可靠的检验结果。 1. 检验设施设备仪器应当经过检定或校准，并在有效期内，使用记录可溯源。 2. 样品、标准物质、试剂、菌种等应当按照规定管理和使用。 3. 样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应当按规定经过方法学验证或确认。 4. 产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。 5. 如有委托检验，双方应当签订合同或协议，委托方应当进行审计，确保受托方提供的数据可靠。	20. 分析仪器（含稳定性试验箱）验证、检定及校准证明； 21. 分析仪器（含稳定性试验箱） 使用记录 22. 样品管理SOP及相关记录 23. 标准物质/对照品管理SOP及相关记录 24. 试剂管理SOP及相关记录 25. 菌体管理SOP及相关记录 26. 成品放行SOP 27. 产品、中间产品、关键物料质量标准、分析方法标准操作规程、方法验证或确认报告及检验记录 28. 稳定性研究方案、放样与取样登记等相关资料 29. 委托生产/研究/检验单位清单、合同、审计报告、委托研究报告（如有）等
（六）数据可靠性	企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。申报资料中的数据均应当真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应当与申报资料一致。其中，商业规模生产工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。 1. 相关原始记录，尤其是原始电子数据应当与申报资料中的纸质数据一致。数据应当清晰、可读、易懂、可追溯，数据保存应当确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。 2. 根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。 3. 生产和检验所用计算机化系统应当经过验证，相关用户分级管理与权限应当设置合理。 4. 关键批次的关键数据产生应当使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的仪器设备，应当有足够的措施保证其数据可靠性。 5. 质量研究各项目，例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应当完整可靠，电子数据格式应当与所用的仪器设备匹配。	30. 计算机化系统管理SOP 31. 计算机化系统验证相关资料
研制现场核查前需要准备的其他文件		32. 首次会议汇报PPT 33. 定稿版注册资料 34. 药品生产情况信息表 35. 现场核查主文件清单 36. 成品药典格式质量标准 37. 委托合同（适用于CRO） 38.首次会议及末次会议的签到表
判定原则			自查结果及依据
不通过	1. 严重偏离GMP，可能对产品质量带来严重风险的或者对使用者造成危害情形； 2. 编造生产和检验记录和数据； 3. 隐瞒记录和数据，无合理解释地弃用记录和数据，或以其他方式选择性使用记录和数据导致对药品质量评价产生影响； 4. 故意损毁、隐匿记录和数据或者其存储介质等故意破坏记录和数据真实性的情形； 5. 无法证明能按照申报的上市商业化生产条件实现持续稳定生产； 6. 存在严重的数据可靠性问题，关键数据和记录无法溯源，导致对药品质量的评价产生影响； 7. 拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查； 8. 法律法规规定的其他不应当通过的情形。
通过	1. 未发现真实性问题，且发现的问题不构成以上不通过情形； 2. 其中，对发现申报资料的部分非关键信息不一致或虽然发现数据可靠性问题但可能不影响对药品安全性、有效性、质量可控性评价的，需审评重点关注。

参考文献：[1] 药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）[2] 企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求

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