新研究表明抗衰老时钟可用于杀死癌细胞

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由iMM 的Claus M. Azzalin领导的一项新研究近日发表在著名的科学期刊Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) * 上，他们的研究首次表明细胞的抗衰老结构——端粒——可以设定癌细胞可以承受的损伤阈值，超过该阈值细胞就不能继续分裂和死亡。这些结果为癌症治疗开辟了新的可能性。

端粒是染色体的末端，在每次细胞分裂时不断缩短，起到细胞衰老时钟的作用。大多数癌细胞能够通过端粒酶的作用停止这个衰老时钟（端粒酶是一种抵消染色体末端缩短的分子）。但是大约 10% 的人类肿瘤是由一种癌细胞 - ALT 细胞组成的，这些细胞能够在没有端粒酶作用的情况下维持其端粒，并且对常规化疗特别有抵抗力。ALT 细胞能够在每次细胞分裂时在其端粒中保持受控水平的 DNA 损伤，而这一特征是它们的端粒被拉长所必需的，从而允许它们无限期地分裂。

现在，iMM 的 Bruno Silva 和 Claus M. Azzalin 发现这种损伤的来源是 TERRA，这是一种由端粒产生的 RNA 分子。该研究的第一作者布鲁诺·席尔瓦表示： “当 TERRA 的水平增加时，端粒的损伤也会增加，以至于即使是通常更具抵抗力的癌细胞也无法再繁殖”

“以前，我们发现TERRA在破坏 DNA 的过程中起着重要作用。现在，我们弄清楚了这些 ALT 细胞内部发生了什么分子机制”。

虽然在正常细胞中，TERRA 仅以非常低的水平存在，其生理功能仍然很大程度上未知，但在 ALT 细胞中，TERRA 分子更丰富。然而，当研究小组使用分子工具进一步增加 ALT 癌细胞内的 TERRA 水平时，他们观察到端粒 DNA 中的损伤累积。 “这种操作对 ALT 癌细胞有两个输出：首先，受损端粒的维持被激活，其次，为了恢复这种损伤，其他端粒被使用和丢失。癌细胞的后果是灾难性的！细胞不能承受多个受损的端粒并停止分裂”。

Claus M. Azzalin也表示： “这使 TERRA 成为独特的多功能治疗靶点。正如我们之前所展示的，通过降低其水平，我们可以阻止端粒维持，而通过增加 TERRA 水平，我们可以将损害提高到即使是癌细胞也不可持续的水平，最终导致细胞死亡”。这些令人兴奋的结果为基于 TERRA 生产的操作开发治疗 ALT 癌症的治疗方案打开了一个新窗口。

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来源：《Proceedings of the National Academy of Sciences》The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted