科学家发现新的神经退行性疾病的治疗靶点

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神经退行性疾病影响着全世界数百万人，随着人口老龄化的增加，预计未来会有更多的人受到影响。阿尔茨海默病是一种典型的神经退行性疾病，涉及tau蛋白的积累，最终会导致脑细胞大量损失，目前还没有针对这种疾病的有效治疗方法。

近日，发表于 Neuron 杂志上的一项研究中，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员 确定了新的tau调节剂，可以作为阿尔茨海默病和其他tau病的可行和有效的治疗靶点。

该研究团队对已知的17,000个人类基因进行了计算建模和预测分析，并生成了6,600个被认为是“可成药”的基因的集合。然后使用一种涉及哺乳动物细胞和果蝇的跨物种方法来梳理这个大型集合，以找到影响哺乳动物和果蝇tau水平的基因” 。

然后使用RNA干扰技术和CRISPR技术获得了11个经过验证的新tau调节蛋白。其中，USP 7、RNF130和RN149三种药物汇聚于泛素蛋白降解途径。研究小组进一步研究了这些蛋白质，希望了解它们对泛素途径的调节如何揭示tau降解的机制见解。

其中，USP7通过保护tau免受CHIP介导的降解来稳定tau。RNF130和RNF149降低了tau降解剂（CHIP）的水平。关闭USP7，RNF130或RNF149在患有tau病的成年小鼠中的表达会增加CHIP水平并减少tau蛋白。并且，tau介导的神经炎症和损伤等迹象有所减少。重要的是，除了降低tau水平之外，增加CHIP水平可以改善这些小鼠的神经元和整体大脑功能。

这一发现开启了利用小分子抑制剂降低tau水平的令人兴奋的可能性。


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来源：

medicalxpress. Jiyoen Kim et al, Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies,Neuron(2023).DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.012

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