【注册圈】周问答集锦 -2023(3.13-3.17)

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01发补

Q：（上海+注册+华艳）：CDE技术审评的发补是需要等到综合审评才有发补通知书吗？注册检验的发补也是综合审评阶段吗（注册检验有某项有问题没检，单项需要再次注册检验）？

A：（宁波-注册-小月）：技术审评发补是综合审评后。注册检验通知书会在注册受理时发给企业，CDE好像很少对注册检验有发补意见吧，通常在给技术发补意见的时候，会要求对变更项再次进行标准复核，或者复核检验。跟技术审评意见一起提的。如果发补时标准中增加项，需要针对该检测项进行再次注册检验。




02校正因子

Q：（深圳-注册-李开）：1%自身对照乘以校正因子法中杂质校正因子：如果杂质限度是0.1%。标准曲线法测定校正因子，其中：主成分的线性是以0.1%为100%还是以1%为100%？

A：以主成分的0.1%为100%（尽量主成分取点百分比跟杂质一致，这样计算的校正因子误差小），因为原料未知杂质的限度是0.10%，因此限度的100%是0.1%。




03公司名称变更

Q：参比制剂一次性进口批件中公司名称发生了变更，可以走变更手续吗？

A1：（上海～化药注册～张杰）：实物药品上面的公司名称能跟已发批件对得上么？对的上就可以用。

Q：（豫小南）：药品没问题，就是申请批件的公司名称变更了。参比制剂能有A公司购买赠送给B行不行？

A1：（上海～化药注册～张杰）：委外机构可以，我们申请人和研发机构之间有委托合同就行。

A2：可以，写个情况说明，将变更前后的公司关系及参比制剂购买情况说明清楚就可以。




04稳定性数据

Q：（上海-注册-星星）：现在IND申报1个月的稳定性数据可以吗？

A1：（Frank-Yang-RA-上海）：看你临床使用周期，需要覆盖使用周期。

A2：建议能够提供3个月的稳定性数据，3个月基本能支持开展I期临床了，前提还是覆盖使用周期。




05授权书

Q：（注册er）：第一个和第二个企业名称不同的，如果开授权书，应该是第一个开还是第二个开呢？

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A1：（沪-打杂-���）：第一个。

Q：（注册er）：所以不同的时候都是默认持证人开授权书？

A2：（上海-冯新宇-RA）：一般是这样，如果第一家实在开不了，COA是谁家出的就开谁家的，开不了得再出关系声明。




06申报资料

Q：（绿意）：化学药品申报资料的3.2.A附录需要提供吗？

A1：（注册er）：不需要。

A2：如果有药典未收载的非新型辅料，建议放3.2.A.3。

Q：（绿意）：那3.3的参考文献需要单独搞一份文件吗？

A1：（注册er）：有参考文献就统一放3.3。




07稳定性研究

Q：（北京-注册-四叶草）：这种情况30℃加速考察几个月呢？

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A：（沪-打杂-���）：注册时接受提交只到6个月的数据。




08一致性评价

Q：（豫小南）：口服固体制剂的一致性评价申报还是按照之前的120号文整理资料吗？也是需要按现在的电子申报吗？

A1：（北京-注册-媛媛）：固体制剂是的，液体制剂是国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）。

A2：（上海-注册-贰雯）：按照《国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告》（2022年第110号）要求。

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09制剂申报

Q：（长春-研发注册-YXL）：报制剂的时候要交原料药的方法学资料吗？

A1：需要，可以放在S部分。

A2：看你以什么方式递交，如果原料药已经单独登记了，就不需要了。

10CDE临床登记

Q：（上海-RA）：CDE临床登记可以授权给CRO的账户进行登记，这种状态vs企业账户/子账户登记的区别是什么？如果选择CRO的账户进行登记，是否方便企业主账户随时做一些操作，比如“取消”。

A：主账户可以看到所有的信息，子账户看到的关键信息甚少，还有就是子账户只能看到自己子账户上提交的一些文件，其他子账户上的信息看不到。不管是谁的账户进行登记， 责任主体都是最终的申请人，用这种方式并不能转移责任主体，因此企业主账户不能随时做一些操作，比如“取消”。




11申请人主体变更

Q：临床试验获批后，要把项目转给其他公司，想要变更申请人主体，请问是否需要向CDE提交变更申请呢？

A：（馨文）：不需要，只需要合同。

12药品注册检验

Q：（长春—药品注册—罗）：药品注册检验需要提交注册标准的起草说明么？

A：（侦察连最差的兵）：需要起草说明和质量控制部分研究资料。




13CEP申请

Q：申请CEP提供的GPS坐标都是用什么测的呢，手机自带的指南针只能显示4位小数，要求是提供5位小数。

A：（浙江-注册-April）：手机显示度分秒，换算到度小数点5位。




14微生物检测

Q：（长春—药品注册—罗）：注册检验原液的最小包装用1.5ml的EP管，但原液要检测微生物限度，检测微生物的项用50ml的储液袋装是否可以？

A1：（注册圈-苏州-江小白）：包材不一样了，不可以的。可以用大点的同材质包材。




15原料药年报

Q：（北京-注册-宏艳）：请问大家有准备原料药年报递交的吗？在CDE申请人之窗递交还是在NMPA药品年度报告采集模块递交呢？2022年16号文（国家药监局关于印发《药品年度报告管理规定》的通知），附件2模版适用于原料药吗？

A：原料药的年报在CDE申请人之窗递交，16号文主要针对的是制剂，原料药可以参考2019年56号文。




16电子签章

Q：（小燕）：请教大家，备案申请表使用电子签章，持有人和生产企业不是同一家，电子签章日期能使用PDF编辑加上去吗？

A：（左手倒影）：红色电子签章软件直接就可以签日期。




17 IND申请

Q：（Arti）：IND申请这里是否只提供安全性评价机构证明文件，其他委托研究机构的需要说么？

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A：（张欢）：一般提供非临床研究安全性评价机构的GLP批准证明或检查报告等证明性文件，临床试验机构应提供备案证明。




18勘误申请

Q：（云）：原料药批件的附件需要勘误，这个勘误申请是寄给CDE业务管理处还是国家局行政受理服务大厅呢？

A：（樱花）：电子版红头文件发给CDE，可以通过申请人之窗递交公文。




19杂质控制

Q：（Alice）：ICH M7（R1）明确“以与DNA反应的化合物甲磺酸乙酯为例（参考文献6,7），其阈值已通过体外和体内的致突变性建立。在阈值已确定的情况下，可以使用不确定因子计算PDE，代替线性外推。”我们通过查阅文献6,7得到甲磺酸乙酯大鼠的阈值NOEL为25mg/kg，经计算PDE为104μg/天，甲磺酸乙酯限度这样制定，论据充分吗？

A1：（京-GMP-David）：参考：M7 R1。

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A2：可以的。但是也要考虑行业的整体水平，不少企业在NDA或ANDA时都是按照1.5μg/天控制的。如果是IND，按照上表控制即可。




20共线风险评估

Q：（王晶）：对于共线风险评估如何查询这个品种是否属于细胞毒性类产品？从哪里可以查询？

A：（melon）：从作用机制来判断，是否破坏细胞的结构。




21补充申请

Q：（竹七）：下面这几个表在临床期间补充申请时，需要提交吗？在这份文件“（2019年5月6日发布）关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知（CDE）”中提到的五个表。1.药品研制情况信息表2.药品生产情况信息表3.现场主文件清单4.药品注册临床研究试验信息表5.临床试验信息表。

A：（猫熊的眼睛）：不需要。




22现场主文件

Q：（Chloe）：现场主文件这个文件只是注册申报时需要吗，工厂本身的文件体系不需要吗？

A1：（pengzhen）：要有，你注册里的内容最后都要转化或者都是有依据来源的。

A2：（京-GMP-David）：SMF要按文件体系要求管理的，版本签批都应该有的，里面的各种图纸也应当是签批过的。




23关联审评

Q：（勺子）：19年登记的原料药没有受理号，制剂可以被受理么？现在是不是所有关联审评的原料药都必须提供受理号？

A：（夏天）：有登记号就行可以关联审评。




24注册分类

Q：（.）：一产品原研4mg规格的产品已经进口到国内，并在销售，也已经有了仿制药。原研6mg规格的产品还没有进口，但已经有了仿制药。申报4mg是按4类报，这个6mg是按3类，还是可以按4类？

A：（乐一图）：一起报可以按4类。多规格申报时候注册分类选4类就行了。




25BE试验

Q：(vivian)：是否遇到过这样的品种：仿制品种，FDA要求做空腹和餐后2项BE，但国内只做一项就批准了的？

A：BE试验做空腹还是餐后，还是两个状态都做，需要根据说明书中用法用量，参考相关生物等效性指导原则，结合FDA 具体品种生物等效性指导原则而定；目前未了解到有“仿制品种，FDA要求做空腹和餐后2项BE，但国内只做一项就批准了的”这种情况。




26增加适应症

Q：(似水流年)：1.目前进口药品国家局备案从备案受理到拿到更新后的证件需要多久，5+60吗？2.可以不可以同一个品种并行同时进行备案和补充申请，因为我们有一项是工艺变更中等变更，走备案类的话有可能会要求进行进行注册检验吗？

A：（1）如果是中等变更合并审批类变更，审评时限为六十日（不涉及现场核查的）。（2）不同类别变更同时进行时，按更高级别变更管理，不存在同时进行备案和补充申请。正常情况下走备案类的话不会要求进行进行注册检验。




27临床申报

Q：(似水流年)：2.2类改良型制剂申报临床，原料为我公司自研，尚未完成工艺验证和稳定性6个月考察，可以采用原料中试批的资料和稳定性数据随制剂申报临床吗？等原料完成后续工作再单独申报？

A：可以用于临床试验申请。上市申请时需要原料完成后续工作，可以原料独立审评，也可以和制剂关联审评。




28说明书

Q：(山东-RA-CH)：现在上市申请中，制定说明书时，要完全按22年发布的说明书撰写指南书写吗？药代动力学要放在【临床药理】项下吗？

A：需要。还有国家药监局药审中心关于发布《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》的通告（2023年第20号）。




29DS DP

Q：(Stemirna therapeutics-张军)：DS和DP的区别究竟是什么呢？什么阶段划分的样品被称为真正的DS？

A：具体问题具体分析，没有明确规定，一般情况下DS为建立细胞库到无菌过滤液，DP为原液到成品。




30辅料登记

Q1：()：辅料供应商不愿意在CDE登记，如果在我们制剂注册申请提供辅料的研究资料，需要哪些资料？

Q2：(CC)：辅料不强制要求登记可与制剂申请一并提交目前还是征求意见稿么，有实际操作过的么？

A：（1）辅料的工艺研究、质量研究、稳定性研究、安全性研究等能证明这个辅料安全可靠、质量可控的相关研究资料。（2）目前还是征求意见稿。




31质量标准

Q：（YiLu）：一个速释片剂允许存在两个有关物质检测方法吗？分别适用于不同供应商的原料。

A：审评不会有问题，只要你能证明你的方法科学合理，能控制产品质量。原料内控标准可以不同供应商用不同的方法，制剂不建议如此操作，一是方法学验证两个都要做，二是上市后生产检验效率会很低。


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