Nature重磅丨“不可成药”靶点又一新突破！可抑制98%KRAS驱动癌症

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KRAS 是癌症中最常见的突变蛋白之一，据估计，每 7 个癌症病人中就有 1 个存在 KRAS突变[1]。

目前，仅14% 的癌症存在上市靶向药。其中， KRAS 作为驱动了 11.6% 的癌症的“罪魁祸首”[2]，在过去长达几十年的研究中由于蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，一度被认为是不可成药靶点，直到 2020 年首款靶向 KRAS G12C 的抑制剂 Sotorasib ( AMG 510 ) 的获批。

然而该抑制剂的作用依赖于G12C 突变体特有的 半胱氨酸残基，对于其他在癌症中占到更大比重的 KRAS突变类型并不适用，KRAS 靶向药仍有巨大的开发空间。

2023 年 5 月31 日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 ( MSKCC ) 的研究团队在 Nature 发文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth ，报道了一种 泛 KRAS9 ( Pan-KRAS ）抑制剂 ，可抑制多种常见的KRAS 突变体，为癌症的治疗开辟了更为广阔的新方向。

泛KRAS 抑制剂的设计与 KRAS G12C 抑制剂相似，旨在能够与更多种类的 KRAS 突变蛋白结合，并将其锁定在非激活状态，起到失活的作用。

研究基于G12C 选择性抑制剂 BI-0474 进行改造，去除共价弹头 ( covalent warhead ) ，得到具有非共价抑制活性的 前体药物 1( precursor 1 ) 。

经过改造的分子抑制G12C 的效力有所降低，但对其他 KRAS 突变体（ G12D 和 G12V ）的抑制作用显著增加 ( IC50 ≥ 1 µM ) 。

为进一步加强效价，研究团队分析了precursor 1 与野生型 KRAS 蛋白的结合的晶体结构，发现哌嗪环在E62 和 D92 位点的结合欠佳。因此尝试在 C5 处引入受体功能 ( acceptor functionality ) 以增强precursor 1 与 E62 位点的结合，改造得到 BI-2865。

相较precursor 1， BI-2865 对 G12C 、 G12D 和 G12V 突变 KRAS 蛋白的增殖具有更好的抑制效果，平均 IC50 约为 140 nM。

可使常见致癌 KRAS 突变体失活的非共价抑制剂

基于 BI-2865 在多种 KRAS突变体中的良好抑制作用，作者将 BI-2865 及其相关的化合物称为 泛 KRAS（ pan- KRAS ) 抑制剂或 KRASi 。

晶体解析结果显示 KRASi 通过与结合了 GDP 的 KRAS （非活性状态）结合，阻止 GDP-GTP 交换实现抑制作用。并且对野生型细胞增殖影响很小，也不影响影 HRAS和 NRAS 这两个与 KRAS 结构相近的蛋白的正常功能，对人体的副作用较小，是一种优秀的泛 KRAS 非活性状态选择性抑制剂。

泛 KRAS抑制剂选择性抑制KRAS

细胞实验显示，KRASi 在 39 种细胞系（包括肺癌、结直肠癌或胰腺癌）中，对18 种 KRAS 突变显示出抑制作用，并且同时也能抑制下游信号的传导。

针对体内给药进行优化，作者又改造得到BI-2493，对 KRAS 具有更高的选择性，成功抑制了 KRAS G12C 、 G12D 、 G12V和 A146V 突变小鼠肿瘤的生长，且未检测出明显的生物毒性。

选择性抑制致癌信号与 KRAS 驱动的肿瘤生长

综上，本研究报道了了一种泛 KRAS 抑制剂，通过阻止GDP-GTP交换，使常见的致癌 KRAS突变蛋白（包括 G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和 A146V/T

等多个位点）失活，约占 KRAS 突变诱发的癌症中的 98% 。这种泛 KRAS 抑制剂具有良好的选择性和低生物毒性，有望在未来的癌症治疗中大显身手，也为开发更多 KRAS 定向疗法提供了蓝图，如 GTP  结合 KRAS 的小分子抑制剂和靶向嵌合体的蛋白水解，让我们拭目以待吧！

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Ras抑制剂

Ras蛋白是一种单体 GTP 结合蛋白，具有GTPase活性，分布于胞质中，结合 GTP 时未活化状态，结合GDP 时为失活状态。30% 的人类恶性肿瘤与 Ras 基因突变有关，突变的 Ras 蛋白与 GTP 永久结合，导致细胞持续增殖。

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PROTAC

PROTAC是一种异双功能小分子化合物，由两个配体（泛素连接酶 E3 配体和与细胞中目标靶蛋白结合的配体）通过 linker 相连，将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。

PROTAC是“不可成药”靶点靶向药物开发的一大利器。

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参考文献：

[1]Ian A. Prior, Fiona E. Hood, James L. Hartley; The Frequency of Ras Mutationsin Cancer. Cancer Res 15 July 2020; 80 (14): 2969–2974. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3682

[2]Punekar, S.R., Velcheti, V., Neel, B.G. et al. The current state of the art andfuture trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 19, 637–655(2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00671-9

[3]Kim, D., Herdeis, L., Rudolph, D. et al. Pan-KRASinhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06123-3

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mj761123

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