安徽：药品上市后变更备案共性问题16答

沁人绿茶.

转自：安徽省药监局 排版：水晶

A1.申报变更补充申请时，如何获得过渡期？ Q1：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等。并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。
A2.药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？  Q2：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。  
A3.持有人的名称发生非实质性变更，如何变更药品批准证明文件载明信息？  Q3：持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省局就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。境外生产药品上述信息的变更向药审中心提出备案。


A4.药品同时发生审批类和备案类关联的变更时，应如何申报？  Q4：药品同时发生审批类和备案类关联的变更，或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评，备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条执行。持有人也可单独就审批类变更向药审中心提出补充申请，获得批准后，再就备案类变更向省局或药审中心提出备案。


A5.多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？  Q5：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。


A6.将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？  Q6：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。


  A7.随制剂一并审评通过的原料药发生变更，如何办理？  Q7：因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》进行制剂的变更研究，当原料药和制剂的变更类别不同时，应按照较高的变更类别进行管理。


A8.微小变更引起的关联变更，如中药口服固体制剂辅料种类发生微小变更，引起说明书【成份】项的变更，是否需要报省局备案？  Q8：对于因微小变更引起的说明书中【成份】项下辅料的增加或删减，申请人可自行修订，不需报省局备案。  A9.药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产时，能否发生变更？  Q9：长期未生产品种申请恢复生产时，如同步发生变更，持有人应参考相关指导原则、根据变更具体情形开展研究和分类，并按规定进行变更管理，如（1）同步发生微小变更的，可自行以年报形式报告，另向省局提出长期未生产恢复生产申请；（2）同步发生中等变更的，可向省局提出长期未生产恢复生产、变更备案申请；（3）同步发生重大变更的，待补充申请获CDE批准后，再向省局提出长期未生产恢复生产申请；（4）同步发生不涉及重大变更的生产场地变更，可同步向省局提出长期未生产恢复生产、生产场地变更、《药品生产许可证》变更（如涉及）、GMP符合性检查（如涉及）申请；（5）同步发生生物制品生产场地变更应按重大变更管理的，应参照实施细则第十六条相关规定，向省局提交《药品生产许可证》变更生产地址和生产范围的申请，获批后针对相关变更事项向药审中心提出补充申请，待补充申请获批后，再向省局提出长期未生产恢复生产、GMP符合性检查申请。


  A10.对于变更生产场地后同时有多个生产场地（包括多条生产线、多个生产地址、多个生产企业）生产的药品应如何进行变更研究和管理？  Q10：药品生产场地对药品质量可控性有很大的影响，管理不当会对药品的有效性和安全性造成重大影响，持有人除按药品上市后变更管理办法及相关变更指导原则开展研究外，还应把握以下原则：  （1）尽量将生产场地控制在同一质量管理体系（同一生产企业）内。  （2）不同生产场地的处方、原料/辅料/包材技术要求及供应商、生产过程质量控制要求、中间体及成品质量标准（包括杂质谱、稳定性变化趋势）等应保持一致。  （3）不同生产场地的生产工艺、生产设备及工艺参数、批量的差异应控制在中等及以下变更范围内。  （4）拟增加委托生产企业的，持有人应充分评估质量风险，从临床需求、市场供需关系（国家集中采购等）及企业长远规划等方面确定增加委托生产企业的必要性和合理性；拟委托省外药品生产企业生产的，持有人还应充分评估质量管理的难度和风险，采取必要的手段（如强化追溯体系建设、建立覆盖药品生产全过程的计算机化管理系统等）提高管理水平、降低质量风险。评估材料和必要性、合理性说明材料与申请变更沟通交流材料一并递交。  （5）已通过一致性评价的品种（含视同通过品种）拟增加委托生产企业的，应严格按照仿制药质量和疗效一致性评价技术要求、注册申报资料要求开展研究，必要时进行生物等效性试验。  （6）BCS2类/BCS4类/治疗窗窄/高变异性药物的口服固体制剂拟增加（或变更）生产企业的，应严格按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》等相关指导原则，开展变更前后体外溶出情况对比研究，充分证明变更前后质量的一致性。  （7）多组分生化药品、复杂注射剂、生物制品等高风险品种和特殊剂型品种（如缓控释制剂、肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）因处方工艺的复杂性、质量控制的不确定性和生产过程控制的重要性等因素，增加（或变更）生产企业有较大的质量风险，原则上应按重大变更管理。  （8）中国上市药品目录集内品种涉及多点生产的，将纳入省局重点监管目录，加强日常监管，抽检全覆盖。
A1.申报变更补充申请时，如何获得过渡期？  Q1：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等。并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。  A2.药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？  Q2：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。  A3.持有人的名称发生非实质性变更，如何变更药品批准证明文件载明信息？  Q3：持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省局就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。境外生产药品上述信息的变更向药审中心提出备案。  A4.药品同时发生审批类和备案类关联的变更时，应如何申报？  Q4：药品同时发生审批类和备案类关联的变更，或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评，备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条执行。持有人也可单独就审批类变更向药审中心提出补充申请，获得批准后，再就备案类变更向省局或药审中心提出备案。  A5.多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？  Q5：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。  A6.将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？  Q6：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。  A7.随制剂一并审评通过的原料药发生变更，如何办理？  Q7：因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》进行制剂的变更研究，当原料药和制剂的变更类别不同时，应按照较高的变更类别进行管理。  A8.微小变更引起的关联变更，如中药口服固体制剂辅料种类发生微小变更，引起说明书【成份】项的变更，是否需要报省局备案？  Q8：对于因微小变更引起的说明书中【成份】项下辅料的增加或删减，申请人可自行修订，不需报省局备案。  A9.药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产时，能否发生变更？  Q9：长期未生产品种申请恢复生产时，如同步发生变更，持有人应参考相关指导原则、根据变更具体情形开展研究和分类，并按规定进行变更管理，如（1）同步发生微小变更的，可自行以年报形式报告，另向省局提出长期未生产恢复生产申请；（2）同步发生中等变更的，可向省局提出长期未生产恢复生产、变更备案申请；（3）同步发生重大变更的，待补充申请获CDE批准后，再向省局提出长期未生产恢复生产申请；（4）同步发生不涉及重大变更的生产场地变更，可同步向省局提出长期未生产恢复生产、生产场地变更、《药品生产许可证》变更（如涉及）、GMP符合性检查（如涉及）申请；（5）同步发生生物制品生产场地变更应按重大变更管理的，应参照实施细则第十六条相关规定，向省局提交《药品生产许可证》变更生产地址和生产范围的申请，获批后针对相关变更事项向药审中心提出补充申请，待补充申请获批后，再向省局提出长期未生产恢复生产、GMP符合性检查申请。  A10.对于变更生产场地后同时有多个生产场地（包括多条生产线、多个生产地址、多个生产企业）生产的药品应如何进行变更研究和管理？  Q10：药品生产场地对药品质量可控性有很大的影响，管理不当会对药品的有效性和安全性造成重大影响，持有人除按药品上市后变更管理办法及相关变更指导原则开展研究外，还应把握以下原则：  （1）尽量将生产场地控制在同一质量管理体系（同一生产企业）内。  （2）不同生产场地的处方、原料/辅料/包材技术要求及供应商、生产过程质量控制要求、中间体及成品质量标准（包括杂质谱、稳定性变化趋势）等应保持一致。  （3）不同生产场地的生产工艺、生产设备及工艺参数、批量的差异应控制在中等及以下变更范围内。  （4）拟增加委托生产企业的，持有人应充分评估质量风险，从临床需求、市场供需关系（国家集中采购等）及企业长远规划等方面确定增加委托生产企业的必要性和合理性；拟委托省外药品生产企业生产的，持有人还应充分评估质量管理的难度和风险，采取必要的手段（如强化追溯体系建设、建立覆盖药品生产全过程的计算机化管理系统等）提高管理水平、降低质量风险。评估材料和必要性、合理性说明材料与申请变更沟通交流材料一并递交。  （5）已通过一致性评价的品种（含视同通过品种）拟增加委托生产企业的，应严格按照仿制药质量和疗效一致性评价技术要求、注册申报资料要求开展研究，必要时进行生物等效性试验。  （6）BCS2类/BCS4类/治疗窗窄/高变异性药物的口服固体制剂拟增加（或变更）生产企业的，应严格按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》等相关指导原则，开展变更前后体外溶出情况对比研究，充分证明变更前后质量的一致性。  （7）多组分生化药品、复杂注射剂、生物制品等高风险品种和特殊剂型品种（如缓控释制剂、肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）因处方工艺的复杂性、质量控制的不确定性和生产过程控制的重要性等因素，增加（或变更）生产企业有较大的质量风险，原则上应按重大变更管理。  （8）中国上市药品目录集内品种涉及多点生产的，将纳入省局重点监管目录，加强日常监管，抽检全覆盖。





A1.药品生产场地发生变更后，如何对药品注册批准证明性文件上有关信息进行更新？  Q1：制剂生产场地变更获得批准后，申请人可登陆国家药品监督管理局药品业务应用系统，按照企业操作手册“第45页3.1.1.4.7.境内备案生产企业及场地变更申请”要求，填写变更信息并提交；原料药生产场地变更获得批准后，申请人按照技术指导原则的要求提出备案或报告，并及时在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台更新变更信息。  变更信息更新情况可到国家药品监督管理局网站“境内生产药品备案信息公示”栏查询。  
A2.变更研究用样品是否必须采用商业化生产规模？ Q2：根据指导原则要求，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。  
A3.化学药品上市后变更提供几批样品的研究验证数据？  Q3：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，中等变更一般需要提供变更后1-3批样品检验报告和稳定性考察结果。若属于高风险品种或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，提供验证3批样品的检验报告。重大变更一般要求变更后连续3批样品的检验报告和稳定性考察结果。

  A4.某变更同时伴随关联变更，如何开展研究申报工作？  Q4：一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作可按照指导原则中各项变更研究的基本思路分别进行，也可综合考虑各项变更研究工作的要求一并进行。申请人应关注关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响，综合所有关联变更情形的各项研究验证项目，按技术要求较高的变更类别要求开展研究验证工作。  若关联变更经申请人评估后属于省局备案类中等变更的，可单独申报，也可关联申报，备案申请表中应勾选关联变更相应申请事项，并提供相关研究资料，其中工艺验证研究数据应不少于3批；经评估属于重大变更的，需向国家药监局药品审评中心提出补充申请。  


A5.某变更同时伴随关联变更，备案内容应如何填写？  Q5：对某一变更同时伴随关联变更的，备案内容应完整准确体现全部变更内容。  示例：如拟新增直接接触药品的包装材料和容器，变更时伴随药品包装规格、有效期的变更等，建议备案内容描述为“增加‘口服固体药用高密度聚乙烯瓶’为该品种直接接触药品的包装材料和容器，新增包材的药品有效期为24个月，包装规格为100片/瓶。说明书、标签相应内容作修订。”
A6.化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？  Q6：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。  对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

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