制药企业应对《制药用水检查指南》新规的核心策略与合规实践

chris_zhou

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2025年7月发布的《制药用水检查指南（征求意见稿）》，标志着我国制药用水监管迈入系统化、精细化和国际化的新阶段。该指南不仅整合了2025版《中国药典》中制药用水的标准变化，更在检查理念、技术要求和执行标准上实现了重大突破。对于制药企业而言，理解这些变化并制定相应的合规策略，不仅关乎质量控制，更是降低监管风险、提升国际市场竞争力的战略要务。本文将从企业实操角度，剖析新规的核心变化，并提出可供参考的应对方案。

1. 非蒸馏法制备注射用水的合规路径

长期以来，我国制药行业对注射用水（WFI）制备存在明显的技术路径依赖，普遍认为蒸馏法（尤其是多效蒸馏）是唯一可靠方法。2025版《中国药典》首次打破这一限制，明确允许采用“等同于蒸馏的纯化工艺”，包括膜分离法、电去离子法（EDI）及其组合工艺。这一变革为企业提供了显著的技术灵活性和成本优化空间，但同时也带来了严格的技术合规要求。

1.1. “等同性”证明的技术要求

企业采用非蒸馏工艺时，必须提供严谨的科学验证文件，核心是证明其在微生物和内毒素控制上至少与蒸馏法等效。根据指南要求，这需要提供至少12个月的对比数据，包括关键指标的并行监测结果。具体而言：

l 微生物水平：需证明反渗透+超滤系统产水的微生物计数稳定控制在≤10CFU/100mL，且连续3批次检测结果不超过限值的50%。

l 内毒素控制：膜法制备的注射用水中内毒素含量需稳定≤0.25EU/mL，与蒸馏法制备水相当。

l 生物膜控制：提供膜系统在长期运行中生物膜形成风险的量化评估及控制策略的有效性证明。

表1：非蒸馏法与蒸馏法制备注射用水的关键指标对比要求

质量参数	蒸馏法典型水平	非蒸馏法要求	验证频率
微生物限度	≤10 CFU/100mL	≤10 CFU/100mL	每日监测
细菌内毒素	≤0.25 EU/mL	≤0.25 EU/mL	每周监测
TOC	≤500 ppb	≤500 ppb	实时监测
电导率(25℃)	≤1.3 μS/cm	≤1.3 μS/cm	实时监测
高风险微生物	未检出	未检出	每月监测

1.2. 膜完整性管理的特殊要求

膜系统面临的核心风险是膜完整性受损导致的微生物污染。指南对此提出了明确要求：

l 在线监测双保险：必须在RO产水端和最终出水端同时设置在线电导率仪及TOC分析仪，实时监测膜完整性。

l 压差监控：记录并分析RO膜进水与浓水间的压差变化，建立0.15MPa的压差报警阈值，一旦超过立即触发清洗程序。

l 完整性测试：执行定期的压力衰减测试（如每月一次），确保膜系统完整性。

对于选择单级RO工艺的企业，指南明确要求进行专项风险评估，重点论证在膜破损情况下防止污染扩散的控制措施。

1.3. 微生物控制的强化策略

由于非蒸馏系统在常温下运行，微生物滋生风险显著高于高温循环的蒸馏系统。因此指南提出了更严格的管控要求：

l 组合消毒策略：必须采用至少两种消毒方式，如每周巴氏消毒（80℃，1小时）联合每月过氧乙酸化学消毒，并对化学残留进行严格监控。

l 快速微生物检测：推荐采用ATP生物荧光法（报警阈值＞50RLU）或qPCR技术，实现微生物污染的早期预警。

l 生物膜防控：要求每季度使用蛋白酶预处理联合氧化性消毒剂（如过氧化氢银离子）进行脉冲冲洗，确保生物膜清除率≥95%。

2. 全生命周期风险管理升级

新指南将基于风险的方法（QRM）和全生命周期管理理念深度融入制药用水系统的设计、确认、运行和监控各环节，显著提升了企业的合规责任。

2.1. 设计确认（DQ）的核心地位提升

传统上，企业往往重IQ/OQ/PQ而轻DQ，新指南彻底改变了这一状况：

l 用户需求标准（URS）的规范性：指南明确要求URS必须涵盖系统质量必需要素（如CQA、CPP），并将所有GMP风险降低到可接受水平。例如，对于高致敏性药物生产线，URS必须规定独立循环系统的设计，防止交叉污染。

l 设计文件完整性审查：检查员将核查包括URS、参数计算书、设备清单等在内的所有设计文件，确认纯化水系统坡度（≥1%）、死角控制（L/D≤2）、循环流速（≥1.5m/s）等关键参数符合规范。

l CCS在设计阶段的融入：要求设计阶段即考虑污染控制策略（CCS），如防止死角盲管、红锈、生物膜、交叉污染的设计措施。

2.2. 动态验证机制的变革

指南对验证理念进行了重要创新，建立了更科学的动态管理机制：

l 三阶段性能确认（PQ）的灵活性：明确允许企业在特殊情况下（如季节性停产）中断第三阶段的连续性，但必须评估影响因素并适当延长确认周期。这解决了企业实际运行中的痛点。

l 基于风险的再验证机制：指南列举了触发再验证评估的四种明确情形：重大设计变更、计划性停机后重启、系统性能不稳定出现重大偏差、污染控制策略（CCS）更新。企业无需僵化执行固定周期再验证，但必须通过年度质量回顾证明系统受控。

l 验证状态维持：强调通过年度质量回顾（包含变更、偏差、维护记录、监测数据趋势分析）维持验证状态，替代传统的固定周期再验证。

2.3. 风险导向的日常监控要求

指南显著优化了水质监控体系，赋予企业更大灵活性但也提出更高要求：

l 电导率的核心地位：依据2025版《中国药典》，当电导率（25℃）第一步测定≤1.3μS/cm且符合温度补偿要求时，可豁免pH、氨、硝酸盐等多项检测。这大幅减少了企业的检测负担。

l 警戒限与纠偏限的动态管理：企业必须基于验证数据和年度趋势分析，动态调整警戒限（Alert Limit）和纠偏限（Action Limit）。尤其强调对警戒限偏移的分析，需区分独立事件或不良趋势；对纠偏限偏离必须启动CAPA（纠正与预防措施）。

l 微生物监控升级：要求基于风险制定计划，持续监控微生物数量和种类，特别强调对不可接受微生物（如洋葱伯克霍尔德菌）的专项检测和清除。对无菌工艺必须建立环境菌库并定期鉴定微生物种类。

3. 纯蒸汽质量控制体系的构建

新指南首次设立纯蒸汽独立章节，填补了我国在湿热灭菌介质监管的空白，对无菌制剂企业影响尤为深远。

3.1. 冷凝水标准与特殊指标控制

指南明确了纯蒸汽在不同用途下的差异化质量要求：

l 基本要求：纯蒸汽冷凝水需满足《中国药典》注射用水标准（微生物检测除外）。

l 湿热灭菌特殊要求：用于湿热灭菌柜等关键设备的纯蒸汽，必须额外监控干燥度（≥0.95）、过热度（≤25℃）及不凝性气体含量（≤3.5%）。这些参数直接关联EN 285标准，是灭菌效果的根本保证。

3.2. 系统防污染设计要点

针对纯蒸汽系统常见的红锈与冷凝水污染问题，指南提出了具体设计规范：

l 材料与表面处理：必须采用316L不锈钢，表面粗糙度Ra≤0.6μm，延缓高温腐蚀。

l 坡度与排水设计：所有管道必须设置≥1%的坡度，并在最低点安装性能可靠的疏水装置，确保冷凝水完全排尽。

l 流速控制：分配主管网设计流速≤40m/s，分配系统一般控制在20-30m/s，防止侵蚀腐蚀。

3.3. 确认（C&Q）的特殊要求

纯蒸汽系统的确认活动需关注其独特属性：

l 安装确认（IQ）重点：需特别检查高温耐受材质、焊接质量（内窥镜记录）、坡度确认（使用校准水平仪）。

l 运行确认（OQ）验证：必须测试紧急停机功能、报警响应、峰值用量下压力稳定性、疏水功能有效性。

l 性能确认（PQ）范围：需涵盖蒸汽质量（含特殊指标）和持续供应能力验证。

4. 数据可靠性与污染控制策略的实施

新指南大幅强化了数据管理要求，并将污染控制策略（CCS）作为制药用水管理的核心理念贯穿始终。

4.1. ALCOA+原则在水系统的应用

指南明确要求所有GMP关键数据必须符合ALCOA+原则：

l 计算机化系统验证：SCADA系统必须实现数据自动采集与加密存储，禁止人工修改，符合FDA 21 CFR Part 11及EU GMP Annex 11要求。

l 审计追踪强化：要求显示数据的完整留存过程，包括所有原始电子数据信息和相关审计追踪。

l 电子记录一致性：强调离线检测数据与在线记录的一致性管理，如电导率仪离线检测数据需实时上传至LIMS系统。

4.2. CCS在水系统的落地要求

指南将CCS从概念转化为水系统设计、运行和监控的具体实践：

l 设计阶段的CCS融入：包括防止死角盲管、红锈、生物膜、交叉污染的设计措施。

l 取样计划反映CCS：要求取样点覆盖关键控制点、所有使用点，并考虑最差条件取样点。

l 红锈防控专项策略：要求企业制定预防红锈生成的控制策略，如维持70-80℃运行温度、定期钝化处理、安装在线铁离子监测仪等。

l 生物膜清除技术：推荐采用蛋白酶预处理联合氧化性消毒剂的脉冲冲洗工艺，提升生物膜清除效率。

4.3. 快速微生物检测技术的应用

针对传统培养法周期长、灵敏度低的问题，指南明确鼓励使用快速替代方法：

l ATP生物荧光法：每班次监测，＞50RLU时启动应急响应。

l qPCR技术：用于特定高风险微生物（如BCC菌群）的快速筛查，2小时内完成检测。

l 相关性验证要求：采用快速方法时，必须明确其与传统方法的相关性，确保监测效果等同或更优。

5. 企业应对策略

面对新指南的要求，制药企业需从技术、管理和质量体系三个维度系统规划，实现从合规到卓越的跨越。

5.1. 工艺验证与设备改造

l 非蒸馏工艺的验证框架：建立包含预确认、运行确认和持续监控三阶段的验证协议，重点收集与原水波动相关的性能边界数据。

l 纯蒸汽系统升级：对现有系统进行坡度检测（使用激光水平仪），对未达标管段进行改造；在灭菌柜进口增设不凝性气体检测仪。

l 死角改造计划：全面排查水系统，将L/D＞2的管段改造为卫生型连接（自动氩弧焊），优先处理储罐底部、取样阀等高风险部位。

5.2.  质量体系升级

l CCS文件体系构建：制定《制药用水污染控制策略主文件》，整合设计控制、监测计划、纠正预防、持续改进四模块。

l 动态限值管理程序：建立基于统计过程控制（SPC）的警戒限/纠偏限调整机制，每季度分析趋势数据。

l 微生物鉴定数据库：对水系统分离菌株进行16S rRNA测序鉴定，建立企业专属的环境菌库，特别关注BCC等高风险菌。

5.3. 资源整合

l 模块化水系统应用：新建项目优先考虑集装箱式纯化水机组，减少现场安装风险，缩短验证周期。

l AI预测性维护：引入机器学习分析RO膜压差、产水量等历史数据，提前预警滤芯更换需求，减少非计划停机。

l 第三方审计：每年聘请具有审计经验的专家进行模拟检查，重点审查非蒸馏工艺验证和数据可靠性。

《制药用水检查指南（征求意见稿）》与2025版《中国药典》共同构成了我国制药用水监管的新体系，其核心价值在于推动企业建立“质量源于设计”的理念，实现从被动合规到主动风险管控的转变。对于制药企业而言，这既是挑战也是机遇。只有将新要求内化为企业质量管理的核心要素，才能在日益严格的监管环境中立于不败之地，并为参与全球竞争奠定坚实基础。