口服溶液剂的前过滤液的处理方式问题

lzhao5488

各位老师好，想请教一下关于CDE要求口服溶液剂过滤工序要有前过滤液的处理方式问题。1、个人理解是考虑设备清洁导致的管道水残留对药液含量影响，需要在过滤后排出部分药液以保证产品含量，不知我的理解是否正确，不知还有其他的方式？2、如果就是弃去部分药液的方式，考虑排药液量的依据是否为按照过滤后和药液直接接触的管道以及灌装设备部件的体积制定，有那位大神能够解惑一下，谢谢！


补充内容 (2025-8-20 11:10):
如果做验证方案的话是不是根据药液过滤后接触的设备体积初定一个药液弃去量，然后根据含量确定最终药液弃去量。

zxb6668

转以为CDE专家的文章，可以参考：滤芯孔径的选择
口服溶液的滤器孔径选择与注射剂的滤器选择出发点不同，要根据它对最终产品质量的影响而选择。
一般分为以下两种情况：
多剂量口服溶液剂：因处方中含有抑菌剂，因此工艺中对微生物的控制可以相对宽松，而过滤的主要目的也是去除颗粒杂质，使药液更澄清，而非减除菌。因此滤芯的孔径可以根据产品的特性（如：产品黏度、生产批量等）选择较大孔径的滤芯。作者在某一多剂量口服溶液剂的开发中，产品黏度较大（约20cp），生产批量1000L，小试阶段评估了不同孔径下滤膜的通量，发现5μm孔径的滤膜的尾速较低，推测在大生产过滤后期可能有堵塞风险，我们最终选择了10μm的滤芯，目前该产品也顺利获批。
单剂量口服溶液：因处方中一般不含抑菌剂，在原辅料、环境和生产工艺等方面对微生物的控制较严格，此时建议选择小孔径的滤芯。建议优先选择0.22μm除菌级或0.45μm减菌级滤芯。若发现产品黏度较大，建议通过增减滤芯的并联数量（如换成双芯或三芯），或使用尺寸更大的滤芯（如5英寸提高至10英寸或20英寸）以提高有效过滤面积，从而降低产品的微生物负荷。

zxb6668

2.2.1组件相容性
需要注意的是，若口服溶液剂中若含有乙醇、丙二醇等有机试剂，或存在长时间的高温搅拌等，浸出物的风险增加。和注射剂一样，需要评估产品与滤芯、生产组件的相容性。

zxb6668

过滤中常见的问题
在讨论口服溶液的滤器如何选择时，首先要了解国内法规的要求及实际生产中的需求，明确过滤目的后，方可选择合适的滤器。
首先《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》里（后续简称指导原则），没有对口服溶液如何过滤或滤器孔径做明确的规定。但指导原则在处方工艺开发部分提到“应采用适宜的措施控制产品中的微生物负荷并保证贮藏过程中稳定，通过工艺验证拟定合理的生产时长”，也提到，“基于风险评估的结果，参考相关指导原则酌情进行过滤器、管路类（如硅胶管）及密封件等直接接触药液组件的相容性研究”。不难看出，审评方是认同口服溶液需要进行过滤的。其次，我们在多数口服溶液的开发中，所用的辅料都是普通药品级，若不经过滤工序，得到的产品很难满足指导原则中对口服溶液“澄清度（浊度不大于0.5号的浊度液）”的要求。基于以上两点，同时，因为口服溶液会添加一定的防腐剂，或者本身含有较高浓度的糖分也会起到一定的抑菌作用，对微生物初始水平控制有一定的帮助。因此，我们在口服溶液的开发中设定过滤工序的主要目的是为了去除物理杂质，保证溶液的澄清度。其次合适的过滤方式对微生物的负荷也能起到积极的作用。实际选择过滤方式时，需要根据药液的性质（处方种类、黏度、过滤前药液澄清度等），依次对滤器的材质、孔径、尺寸、串联方式逐步确认。常用的几种材质的滤器见下表。

如：某一口服溶液的处方组成为：API、磷酸、磷酸钠、山梨醇、甘油、羟苯乙酯、羟苯丙酯、薄荷香精和乙醇（约5%），pH值范围3.5~5.5，药液黏度约30cps。因该产品有机试剂占比较低，偏弱酸性，因此与所有滤膜材质的相容性风险均较低，一般会选择价格相对便宜的PES、PP或者金属类的滤器。同时结合实验室过滤时>1微米时，药液的澄清度不佳。因此，滤膜的孔径优选0.45微米。该产品的黏度相对水的黏度（约1.0cps）较高，放大的批量1000L相对较大，结合产品过滤时的速度要满足后续灌装的速度方可持续性生产，因此我们在实验室需要测试0.45微米3种不同材质的滤膜通量。
在测试通量前，需要确保实验中单位滤膜面积的药液处理量要远大于放大中单位滤膜面积的药液处理量，确保实验室的配制量能够真实地评估滤膜的通量，因为实际生产时的流速可能不是恒定，随着过滤而越来越低。
放大中单位滤膜面积的药液处理量=批量/滤芯面积
实验中单位滤膜面积的药液处理量=配制量/滤膜面积
实验室膜通量=过滤体积（ml）/（时间（min）*滤膜面积（m2）*过滤压力（MPa））
放大中理论膜通量=灌装速度（瓶/min）*灌装体积（ml/瓶）/（滤膜面积（m2）*过滤压力（MPa））经过测试，确认了0.45微米PP和0.45微米的钛棒滤芯可以满足生产需求，因钛棒滤芯单只价格昂贵，一般都重复使用，对滤芯的清洁方法要求比较高。因此最终选择10寸的PP材质滤芯。若此次测试中，膜通量均不满足生产需求，我们可以将滤芯尺寸提高至20寸，也可以两支10寸滤芯并联使用，以增加滤器的有效过滤面积。若本品实验室未出现1微米以下澄清度不佳的情况，还可通过提高滤器孔径来提高膜通量。避免出现生产中灌装至一半时滤器堵塞的情况。

lzhao5488

zxb6668 发表于 2025-8-20 11:29
过滤中常见的问题
在讨论口服溶液的滤器如何选择时，首先要了解国内法规的要求及实际生产中的需求，明确过 ...

谢谢老师回复，您说的关于过滤相关问题涉及技术指导原则要求的如滤芯规格、材质、相容性这些验证都做完了，前过滤液的处理方式是CDE要求额外要补充的，这个您有相关经验可以借鉴吗？

安仔t73

zxb6668 发表于 2025-8-20 11:19
转以为CDE专家的文章，可以参考：滤芯孔径的选择
口服溶液的滤器孔径选择与注射剂的滤器选择出发点不同， ...

老师您好，这段话的具体出处可以给个链接吗

zxb6668

lzhao5488 发表于 2025-8-20 13:26
谢谢老师回复，您说的关于过滤相关问题涉及技术指导原则要求的如滤芯规格、材质、相容性这些验证都做完了 ...

也就是，先要风险评估，可能过滤对产品生产工艺、质量和患者用药安全的影响因素，如温度、粘度，滤材的特性，流量，时间，过滤前质量组分等，说明过滤后不会对其造成影响。

胜利者

返回再滤一次

wsx

就是让你验证排液量，在工艺验证过程中确认。保证灌装的药液满足产品质量要求。不是要求你做滤芯与药液之间相容性。

lzhao5488

wsx 发表于 2025-8-21 09:08
就是让你验证排液量，在工艺验证过程中确认。保证灌装的药液满足产品质量要求。不是要求你做滤芯与药液之间 ...

谢谢老师解惑，排液量的依据是不是根据药液过滤后接触的设备体积初定一个药液弃去量，然后根据含量确定最终药液弃去量？