AbMole小讲堂丨MRTX1133：非共价、高选择性的KRASG12D抑制剂及其在肿瘤研究中的应用

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MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。MRTX1133与KRASG12D具有较高的亲和力，可同时抑制激活和失活状态下的KRASG12D。MRTX1133被证明可有效抑制异种移植瘤小鼠模型的肿瘤生长。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

一、MRTX1133的作用机理

KRAS基因突变是肿瘤中最常见的突变之一，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40%。KRAS蛋白因表面相对平滑、缺乏明显的小分子结合口袋，一度被认为是"不可成药"靶点。这一情况直到KRAS的变构抑制剂出现才得以改善，其中最先取得突破的是KRAS G12C，该靶点的经典抑制剂包括Sotorasib（AMG510，AbMole，M9356）和Adagrasib（MRTX849，AbMole，M9428），它们可共价结合KRASG12C变构调节位点（Switch-II口袋），并在结合后与第12位突变的半胱氨酸残基的硫醇基发生化学反应，形成牢固的共价键。经过上述的结合过程，KRASG12C被稳定地锁定在无活性的GDP结合状态。然而，与KRAS G12C不同，KRASG12D突变缺乏易于靶向的半胱氨酸残基，取而代之的是天冬氨酸残基（Asp12）。MRTX1133正是在这一背景下被研发出来。MRTX1133（AbMole，M10593）同样可以有效结合KRAS的Switch-II口袋，MRTX1133分子中的哌嗪基取代基可与Asp12的羧基形成强静电相互作用；中心的吡啶-嘧啶支架与Tyr96产生π-π堆叠；而萘环部分则与疏水口袋结合，提供额外的结合力。这些相互作用共同稳定了MRTX1133与KRASG12D的结合，从而有效阻断KRAS的激活。MRTX1133还具有独特的状态非依赖性结合特性，能够与活性和非活性状态的KRASG12D结合。这一特性使MRTX1133能够更全面地抑制KRASG12D的信号传导功能，不会因细胞内GTP/GDP循环而影响其抑制效果。并且MRTX1133对KRASG12D的亲和力较高，其IC50值为2 nM[1]。

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图 1. MRTX1133 with KRASG12D/GDP三维结构图[1]

二、MRTX1133的科研应用

在体外细胞模型中，MRTX1133（AbMole，M10593）展现出对KRASG12D突变细胞的特异性抑制能力。研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM[2]，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM和7.9 nM。而MRTX1133对KRAS野生型细胞系（如H1299）即使在高浓度下也影响甚微，证明了其对KRASG12D的高度选择性。MRTX1133在体外诱导的肿瘤细胞生长抑制与细胞凋亡密切相关。流式细胞术分析显示，经50 nM MRTX1133处理24小时后，AsPc-1和AGS细胞中的凋亡细胞比例增加了约两倍。同时，研究还观察到MRTX1133处理可导致细胞周期停滞，这与MAPK信号通路的阻断和细胞周期蛋白表达的降低有关。此外，MRTX1133诱导细胞死亡的机制还可能涉及细胞的铁死亡。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

三、MRTX1133用于动物模型研究

MRTX1133（AbMole，M10593）在动物模型中表现出显著的抑制肿瘤生长的能力，例如在Panc 04.03异种移植瘤模型中，MRTX1133以剂量依赖的方式显著抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率高达70%[1]。此外，MRTX1133在25种不同的KRASG12D突变模型中，以30 mg/kg每日两次的给药方案在荷瘤小鼠模型中实现了显著的肿瘤抑制效率[3]。在药代动力学方面，MRTX1133表现出长半衰期和良好的组织分布特性，在注射后的1小时和6小时均观察到对肿瘤组织中ERK磷酸化和pS6表达的持续抑制，表明其能长时间抑制靶点蛋白的活性。这些特性使MRTX1133成为动物实验中研究KRASG12D生物学功能的理想工具。MRTX1133的联合研究策略也是当前科研的热点方向。研究发现，MRTX1133与EGFR/ERBB家族抑制剂如Afatinib联用可产生协同效应[4]。在胰腺癌模型中，这种联合策略比单药处理更能显著抑制肿瘤生长并延长模型动物的生存期。机制研究表明，当KRASG12D被抑制时，上游信号分子EGFR会出现代偿性激活，通过旁路途径维持肿瘤存活，而联合阻断则可同时解除这两条关键的信号通路[4]。另外还有研究发现可同时抑制KRASG12D和Wnt/β-catenin通路以取得更好的肿瘤抑制效率[5]。研究发现，MRTX1133在耐药细胞中会出现β-catenin的核转位和激活，进而上调MGST1的表达。科研人员通过联合使用MRTX1133和β-catenin/Tcf4复合物拮抗剂Toxoflavin，可诱导肿瘤细胞的铁死亡和细胞凋亡，并显著增强对MRTX1133耐药肿瘤模型的抑制作用[5]。

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参考文献及鸣谢

[1] Xiaolun Wang, Shelley Allen, James F. Blake, et al., Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor, Journal of Medicinal Chemistry 65(4) (2022) 3123-3133.

[2] James Christensen, Jill Hallin, Vickie Bowcut, et al., A non-covalent KRASG12D allele specific inhibitor demonstrates potent inhibition of KRAS-dependent signaling and regression of KRASG12D-mutant tumors, (2022).

[3] Jill Hallin, Vickie Bowcut, Andrew Calinisan, et al., Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor, 28(10) (2022) 2171-2182.

[4] Kevin Christian Montecillo Gulay, Xinlian Zhang, Vasiliki Pantazopoulou, et al., Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, 83(18) (2023) 3001-3012.

[5] Chungui Xu, Weihao Lin, Qi Zhang, et al., MGST1 facilitates novel KRASG12D inhibitor resistance in KRASG12D-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting ferroptosis, 30(1) (2024) 199.

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