制剂工艺验证必须使用原料药验证批次吗？

沁人绿茶.

撰稿  | 曾文亮
来自 | 蒲公英OuryaoQ：NDA时，制剂工艺验证用的原料有规定一定要是原料药工艺验证物料吗？能否用原料药工艺验证前转移确认批次（也是GMP条件，工艺基本一致的）？有没规定制剂工艺验证三批使用的原料药也需要三批吗？还是1批或两批都可以？A：制剂工艺验证使用的原料药来源于验证批原料药，完全可行，但如果不是，需经过论证，也是可行的。药品生产质量管理规范附件2的第六章未有提及制剂工艺验证用原料药必须是工艺验证批次，但在第二十三条提到，用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。那对于验证用原料药的要求是什么？参照2025CDE发布的工艺验证检查指南要求，制剂工艺验证前需经充分的风险评估，包括工艺，设备，人员，验证方法，规定的原辅料、包材，批量、场地，检验方法。这其中包括了原辅料的风险评估。原辅料风险评估将包括供应商资质和变更控制，批次样品的质量是否符合质量标准、批次间的差异一致性，共线交叉污染等关键因素。基于以上的风险评估，证明验证用的原料药具有风险可控，批次间无差异性，而且生产工艺、质量、规模具有与商业化批次可比的情形，这类代表性批次原料药用于制剂的工艺验证风险是可控的。不过推荐使用验证批次原料药用于制剂的工艺验证，尤其是复杂制剂的工艺验证，以降低制剂的验证风险。制剂工艺验证批次三批是否是一一对应于三批原料药批次？不是必须。对于普通制剂，通常是需要至少2批原料药用于3批制剂工艺验证。这样得到的制剂验证批次才具有代表性，能说明制剂验证的有效性。对于复杂制剂，如生物制品和注射剂，还是需要3批原料药对应3批制剂，进行验证。总结，对于制剂的工艺验证，原料药批次来源和批次数的要求，在制剂验证前需要有详细的验证方案加以说明，验证执行人员在前期研发知识充分支持下，进行验证方案的起草，并进行各项风险评估，直至验证工作完成。对于验证过程中的任何偏差，都需要经过充分的调查与评估，以消除其对验证的影响。连续3批验证完成，质量数据符合验证前拟定的各项要求，证明制剂的生产工艺具有耐用性，满足商业化的要求。参考文献：药品生产质量管理规范，2010工艺验证检查指南，2025