【官宣】药品上市后变更解答（二）

沁人绿茶. · 发表于 2021-11-24 21:41:38

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转自：山东省食品药品审查中心编辑：水晶

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修订说明书和标签中MAH信息，是否需要备案？

某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需备案。

02

药典换版导致的物料名称变更是否需要备案？

某化学药品中使用辅料磷酸氢二钠十二水合物，执行标准为《中国药典》2015年版四部；该辅料在《中国药典》2020年版四部中更名为“磷酸氢二钠”，持有人是否需要对说明书（含标签）中该辅料名称的变更进行备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。《中国药典》是我国药品监管体系的重要组成部分，具有法律效力。药典收载的部分辅料的名称因药典升级会有修订，并提供了名称对照表，见《中国药典》2020年版四部Ⅸ页。故《中国药典》2015年版四部收载的上述辅料在说明书（含标签）中名称的变更属于微小变更，无需备案。

03

某药品有多个规格，现按照国家局公告要求统一修订说明书，能否多个规格一起备案？

答：若不同规格的药品使用同一说明书，可以一并申报备案。此时，《境内生产药品注册-备案表》第12项【规格】、第22项【原批准注册内容及相关信息】，应填写本次备案涉及的该品种全部规格和批准文号，说明书及标签的修订说明亦应包括所有规格；若不同规格药品使用两个及以上说明书，建议分别备案。

04

某药品的包装标签，调整大小、更换背景颜色，是否需要备案？

答：不需要。但调整或更换后的药品包装标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

05

某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。

持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更级别。

06

某化药注射剂，删除或增加工艺中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：活性炭在注射剂中主要起吸附热原、脱色、助滤等作用，不论删除或增加对药品质量影响可能较大，一般归属制剂生产工艺的重大变更。

07

某化学原料药，删除或增加重结晶过程中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。

若该原料药属于该指导原则范畴，持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应归属重大变更。

若因其他原因，也需具体情况具体分析：若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤，经过充分分析评估与研究验证，不影响原料药关键质量属性，可按照中等变更进行备案；若发生在最后一步反应及之后步骤，一般认为归属重大变更。

若原料药不属于该指导原则范畴，应参照相关指导原则研究确定变更分类。

08

某化药制剂，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否不需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属微小变更。

但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等的变更密切相关，故应评估设备变更是否触发了关联变更；若有，应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。

09

通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。

若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。

10

某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？

答：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。

对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。

其他类变更，若涉及有关物质研究的，原则上与上述要求相同。

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变更有效期的三批样品不是连续生产的，是否认可？

某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

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化学药品变更内包材，是否可包装少量样品进行研究申报？

化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

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某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？

答：该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。

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注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？多品种/规格，是否均需要进行研究？？

某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

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某化药片剂拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。

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某化药片剂拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。

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某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

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某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。

申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

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获批后生产的多个批次均未检出致突变杂质，能否通过备案删除此项标准？

某原料药对致突变杂质进行了较充分的研究控制，且订入质量标准；但获批后生产的多个批次均未检出，能否通过备案删除致突变杂质检查项？

答：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确规定，删除注册标准中的任何项目均属于重大变更，需向国家局提出变更注册标准的补充申请，经批准后才能实施。

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药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。

目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

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