持续不断的毒胶囊事件让公众对于国产药的质量产生了怀疑，但其实毒胶囊只是少数黑心企业的不法行为，国产药的主要问题不在这里。因为配方和生产工艺与外国制药企业存在差距，一部分国产药和进口药存在明显差别，导致药品的有效成分无法被人体很好地吸收利用，这才是国产药质量差的主要原因。
国产药的质量真的那么差吗？
这就要看你问谁了。
“心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药（包括合资，下同）。”
“病情严重的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药，便宜。”
“普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。干部医保数额则要高很多，所以我们院的干部病房都用进口药。”
以上是三位医生的回答，他们很可能代表了大部分群众对国产药的态度。但是一位在中国制药行业工作了20 多年的资深人士则有不同看法：“绝大部分国产药的质量还是不错的，一些医生和病人之所以认为进口药比国产药好，完全是心理因素在作怪。”这位不愿透露姓名的行业资深人士对本刊记者说：“如果能够像研发新药那样做一个双盲对照临床试验，你会发现两者的差距绝没有坊间传说的那么大。”
本刊记者还采访到了数位药品检验机构的工作人员，他们认为大部分国产药的质量应该还是不错的，但有少数国产药和进口药相比存在差异，这些“害群之马”导致医生们在使用国产药的时候难免会打个问号，从而让老百姓对国产药的整体质量产生了某种认知上的偏差。到底哪种看法更准确呢？让我们先来明确一下定义。
中国市场上的药大致可以分为中药、化学药和生物制剂这三大类，其中中药的标准比较特殊，也几乎不存在国产和进口的区别，不在本文讨论的范畴之内。生物制剂的情况比较复杂，目前临床应用的范围有限，也不在本文的讨论范围内。
化学药可以按照给药方式的不同进行分类，其中注射和口服是最常见的两大类，一般老百姓所说的“药”特指后者，它们占据了西药市场最大的份额，本文要讨论的就是这一类口服固体制剂（包括片剂和胶囊）。
根据国家食药总局提供的统计数字，中国已有的药品批准文号总数高达18.9 万个，其中化学药品有12.2万个，95% 以上为仿制药。也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分为仿制药，因此本文标题可以转化为一个等价的命题：中国仿制药的质量为什么上不去？
中国是制造业大国，中国人的模仿能力之强是全球公认的。中国人口众多，药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000 亿元人民币，同样是全球公认的仿制药大市场。
但奇怪的是，中国仿制药的质量却在国际上饱受争议，甚至落在了另一个仿制药大国——印度的后面。2009 年出版的世界卫生组织（WHO）统计年鉴显示，中国进入WHO 采购目录的品种数量为6个，印度则是194 个，远超中国。这一巨大差距背后虽然有一些其他因素，但根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到WHO 的要求。
2012 年2 月13 日，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。有了问题就要解决，于是《规划》提出，对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，这570 种常用药品涉及2400 家企业，3.3 万个批准文号，九成以上的文号都是2007 年以前批准的。
换句话说，中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药。这种现象究竟是如何发生的？要想回答这个问题，必须从仿制药的历史说起。
仿制药的前世今生
仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性：第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。
因为这两个独特的属性，早期的仿制药行业定位模糊，立法缺失，一直发展不起来。直到1984 年美国通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（通常被称作《Hatch-Waxman 法案》），问题才得到了根本解决。“这个法案是仿制药发展史上的一个里程碑，它在保护公众利益和维持创新能力之间找到了一个平衡点，为药品市场的健康发展奠定了基础。”
中国药品审评中心（CDE）的一位不愿透露姓名的前官员对本刊记者说，“如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈，就没人去创新了，但如果保护过度，公众利益得不到保护，也是不行的。”具体说，为了鼓励创新，绝大部分国家都会通过专利制度来保证创新者享有一个市场独占期，通常为20 年。
但是药品不能自由上市，必须先由美国食品与药品监督管理局（FDA）审查，确定其安全有效后方可上市销售，这一过程相当漫长，以至于一种新药通过审查后其专利期往往剩不下几年了，因此《Hatch-Waxman 法案》延长了新药的专利期（通常为5 年），让发明者能够有足够的时间收回成本。
这项政策极大地提升了欧美药企的创新积极性，如今市场上大部分新药都是由这些大型跨国企业研制出来的。但是，研发一种新药的费用十分高昂，而且逐年上涨。如果再算上那些数量更加庞大的失败案例的话，目前一种新药的平均研发费用已经超过了10 亿美元。
正因为如此，如今药品的创新速度越来越慢，2013年美国FDA 只批准了27 种新药，这个速度是不能令人满意的。从另一方面讲，药企的高额投资必须从市场上赚回来，这就是为什么新药的价格越来越高的原因。如果这种情况持续太久的话，一来伤害了公众利益，二来也不利于鼓励药企继续创新，因为它们可以靠一枚“重磅炸弹”（医药界给超级畅销药起的外号）而一劳永逸。
于是《Hatch-Waxman 法案》又对仿制药行业施以援手，明确了仿制药的定义，厘清了仿制者和被仿制者之间的责权利关系。从此全球仿制药市场开始腾飞，并在短短30 年里从无到有，达到了目前每年将近1300 亿美元的市场规模。
这个法案对于仿制药行业最大的贡献就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个核心问题。前文说了，药品是不能分等级的，又是高度管制的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。
专利药经过了严格临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA 在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”（Bioequivalence Study）可以作为衡量的指标，并将其写入了《Hatch-Waxman法案》中。
从此仿制药生产厂家就不用再系统地开展I、Ⅱ和Ⅲ期临床试验了，节省了一大笔费用。“要想比较两个药片是否具有同样效果，仅仅分析两者的化学成分是不行的，还必须检查两者在人体血液中的动态行为才能知晓。”这位在医药领域摸爬滚打了很多年的前CDE 官员对本刊记者解释说，“如果两种药的有效成分完全一样，在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是'生物等效’的。
仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。中国的仿制药之所以出了这么多问题，根本原因就在于中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制药和所谓的原研药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别。”
具体说，一种药的有效成分一定要先进入到血液中，并且在血液中维持一定的浓度和时间才能发挥效果，药学界称其为“生物利用度”（Bioavailability）。静脉注射药物的生物利用度接近100%，因为其有效成分是直接被注射到血液中去的，几乎没有损失。但口服固体制剂就不同了，它先要在消化道中被释放出来，然后溶解，再被相应部位吸收，才能进入到血液中，发挥疗效。
如果我们把人体血液中的药物浓度作为纵轴，时间作为横轴，画一条药时曲线，那么只有当两者的峰值和形状都相似时，才能证明两个药是生物等效的，这就是生物等效性试验。
自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起，美国的仿制药就必须通过生物等效性试验后方可上市。正因为如此，美国医生和药剂师有百分之百的信心相信凡是在美国市场上销售的仿制药都和专利药没有区别，除非极少数特殊情况（比如某些治疗窗狭窄的药物），两者完全可以相互替代。
这种可替代性正是《Hatch-Waxman 法案》的核心要素之一，满足了这条要求后，药费的支付方便可以放心大胆地鼓励，甚至是要求药剂师给病人调配仿制药，以此来节省医保经费，为病人减轻经济负担。正因为如此，欧美市场上的专利药一旦过了专利期后要么价格立刻直线下降，变得和仿制药相差无几，要么销量大幅度下降，有时甚至逼得专利药厂不再继续生产，整个部门被撤销，相关人员转向研究开发其他新药。
医药界形象地将这一现象称为“专利悬崖”。专利悬崖促进了仿制药行业的大发展，2004 年美国仿制药处方量仅为总处方量的57%，2011 年已经上升到了80% 以上，仿制药每年为美国消费者节省了80 亿- 100 亿美元的药费。
在仿制药厂的强大压力下，专利药厂不得不将心思放到开发新药上来，研发费用占销售额的百分比从1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一时期的专利药销售额也从170 亿美元增加到570 亿美元，《Hatch-Waxman法案》实现了双赢。
但是，这个“专利悬崖”却一直没有在中国出现，进口新药在专利过期很久后仍然可以在中国市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。
事实上，中国医药界还为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字，叫作“原研药”，以和国产仿制药区分开来。国外是没有这个说法的，他们只有“专利药”（有时也称为品牌药）和“仿制药”（Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。
同样，只有中国等少数发展中国家会有“进口药”和“国产药”的说法，美国是不会按照药品的来源进行分类的，凡是被FDA 允许进入美国市场的药，一定是安全有效的，而且有严格的临床数据支持这一结论，患者可以放心使用，所以美国是不会出现所谓“超国民待遇”这样的情况的。
“这事真不能怪发改委，因为部分国产药的质量确实比进口药差，而成本又比进口药便宜好多，如果把两者放在一起招标，大家拼价格，进口药肯定招不上，所以才会有现在的'一品双规’政策。”一位熟悉中国药品行业的资深人士对本刊记者说，“中国改革开放才30 年，早年间中国严重缺乏新药，制定这个政策是为了鼓励外商把新药进口到中国来，如果赚不到钱，人家就不进来了。”按照他的说法，中国仿制药质量之所以有问题，原因在于产业链上游的前药监局。
仿制药为什么做不好？
按照大多数人的看法，中国人也许缺乏创新精神，但模仿能力超强。那么，为什么一片小小的化学药片居然就仿不好呢？
这里面有技术的原因，也有政治和经济的原因。
先说技术。本文讨论的小分子化学药，其核心物质是那个被申请了专利的化学分子，专业名称叫作“活性药物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制药行业则更喜欢称之为“原料药”。改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是一些中国制药厂的技术人员便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国的仿制药时代就是这么开始的。
从无到有地合成出一个复杂的化学分子当然不是一件容易的事情，但是中国有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，合成出了和原料药相同的化学分子。这是制造仿制药最基本的要求，否则就是假药了。
但是药这个东西有特殊性，光是分子式相同还不行，晶型也必须合适，手性也得一致，更重要的是，合成过程中不能引入太多杂质，这一点中国仿制药厂曾经做得不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年中基本上被解决了。
实验室里的问题都好办，一出实验室就不好说了。同样的工艺流程在实验室里做没问题，一进工厂扩大生产规模麻烦就来了，这就是为什么世界各国都对制药厂提出了很高的要求，专门为它们制定了“药品生产质量管理规范”（以下简称GMP）的原因。
中国卫生部在1988 年颁布了新中国成立以来第一个GMP，后经若干次修订，于1998 年出版了一个正式版本，大家都习惯性地称之为“98版GMP”。那个年代的药厂必须通过“98 版GMP”的资质认证，否则是不可能开工的。1998 年还发生了一件大事，国家药品监督管理局（以下简称“前药监局”）成立了，这就是现在权力极大的“中华人民共和国国家食品药品监督管理总局”（CFDA，以下简称“食药总局”）的前身。
前药监局第一任局长是郑筱萸，他上任后立即开始着手整治中国混乱的药品市场，统一药品规范，应该说取得了一定的成绩。2001 年中国加入WTO，不能再强仿那些受专利保护的原研药了，只能做仿制药。在郑筱萸主持下，前药监局于2002 年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国的仿制药行业开始腾飞。
“从2002年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006 年中期达到了顶峰，短短4 年里前药监局批了太多的许可证。”上海市食品药品检验所的副主任药师谢沐风对本刊记者回忆说，“那时候的药品申报有漏洞，很多人就在钻这个漏洞，结果到2006年终于出事了。”漏洞就出在这部《药品注册管理办法》上。
该法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。
据统计，中国现有的18.9 万余张药品上市许可证中的95% 是在2007年以前发放的，分布在将近5000 家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。
问题是，仿制药生物等效性的指导原则和实施细则早在上世纪90 年代就已经确立了，并得到了全世界绝大部分国家药监部门的认可。事实上，曾经担任过美国FDA 仿制药司副司长的华裔科学家余煊强博士甚至亲自来中国和同行们进行过交流，介绍了美国仿制药法规制定的先进经验。
在他看来，美国仿制药市场准入的法规路径是基于两个假设而制定出来的：第一，生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。全世界仿制药的质量监控体系正是在这两个假设的基础上建立起来的。
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 增值电信业务经营许可证编号：京B2-20243455 互联网药品信息服务资格证书编号：(京)-非经营性-2024-0033
发表于 2014-9-28 14:54:46
置顶卡
变色卡
