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本帖最后由 北重楼 于 2015-12-29 08:42 编辑
变更控制作为质量管理体系的四大要素，是为了确保公司任何变更不会引起“状态”失控，，对产品质量不产生负面影响或者促进产品质量提高。“不变”是相对的；“变”是绝对的、不可避免。我国GMP（2010年版）第240条明确提出了“企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。”。变更是贯穿于整个产品生命周期始终，当然对于生产企业来说，GMP要求的变更是更多的关注于产品上市后关键要素的改变是否对产品质量的影响，包括对注册工艺或者注册标准的影响。判断一个变更是否发起、以及发起后所采取的行动研究，都取决于关键要素对产品质量的影响。关键要素简单来说就是着眼于产品的关键质量属性和关键工艺参数，这些通常情况下在研发阶段就应该界定。变更控制是否执行到位一方面是公司对于变更的重视程度，另一方面是负责变更控制人员对于变更的理解程度（特别是变更发起部门及人员）。对于GMP检查或者飞行检查等官方或者客户审计来说，质量管理体系一定是审计重点，而变更控制一定是质量管理体系的审计重点。变更控制审计检查通常检查员是会先检查变更台帐及年度产品质量回顾中变更部门，通过这两个部分的资料选择一个或几个变更事项结合公司的变更控制SOP及GMP要求进行审计，审计过程主要关注以下几个方面：
一、变更申请部分的审计重点： 1.变更前的现状描述、变更后的详细描述；
2.变更原因；
3.变更涉及的范围：原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更等；
4.变更的目的及预期效果。
5.变更方案
二、变更评估部分的审计重点：
1.是否对变更事项进行了充分的风险评估：
参照《已上市化学药品变更研究技术指导原则》、《已上市中药变更研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》要求进行
1.1变更是否对已验证状态产生了影响，是否需要再验证/确认；
GMP第142条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 1.2对注册文件/已批准申报文/法规事务件的影响，是否需要提交补充申请及药监部门的批准；
建议大家好好学习一下28号令附件四补充申请及《已上市化学药品变更研究技术指导原则》、《已上市中药变更研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求》等，至少对于很大一部分的便跟都可以参照这些指导原则进行评估，并参照原则中的要求进行研究。
此外我们变更事项中经常遇到厂房设施设备改造或变更，大家可以到各自省局网站的办事指南，都有相应明确要求。
1.3对产品质量包括稳定性的影响评估：
参照《已上市化学药品变更研究技术指导原则》、《已上市中药变更研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》执行。
244条 ……如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
1.4 对现行版文件的影响，是否需要修订文件:
第245条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。
1.5 此外还应当考虑环境、安全、人员的EHS影响等
2.支持变更的所有行动或者研究是否充分考虑，所有变更行动或计划是否有实施负责人以及完成日期
3.变更评估人员是否具备相应的资质或者经验。
4.变更分类是否准确：
第242条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。
5.变更是否被公司所有相关部门审核了，且变更申请最后是否经过质量负责人或者QP批准。
6.对于影响客户的变更是否通知并考虑了客户？这一点在国内尤其难做到。大家明白的
三、变更行动实施部分审计重点
第243条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。
1.变更行动未经批准前不得开始 2.变更行动是否按预定完成日期完成，若未能按预定日期完成需要延期时，需要经变更评估小组及质量负责人或QP批准
3.变更行动无法继续实施，需要重新评估制定新的变更行动方案并经变更评估小组及质量负责人或QP批准。
四、变更关闭部分审计重点
1.变更关闭前，该变更不得用于正常商业批生产或检验
2.变更关闭前，涉及该变更事项的批次产品不得放行
第230条 产品的放行应当至少符合以下要求：（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
3.变更关闭前，所有变更实施行动是否已经全部完成，并支持该变更，支持变更的数据及研究结果是否科学、合理、充分、完整、充分。
4.变更关闭前，需提交官方批准及客户的资料是否已批准或通知。
5.变更关闭时应有明确的结论。
6.变更关闭后，所有相关的行动文件和记录都应当归档。
第246条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
总而言之，变更控制是制药企业质量管理体系中最重要的一环，审计检查对于变更控制检查重点一是变更管理规程是否符合GMP要求，二是企业所发生的变更都已经按照变更控制管理规程提出变更申请，并进行了充分的风险评估，根据评估结果制定的变更行动是否充分，变更行动是否能如期完成，变更关闭前是否对变更后的效果进行了充分评估，变更行动数据是否能支持变更。最后变更关闭后，企业还应当使用质量系统中的一些重要的工具包括：偏差报告、投诉处理、年度数据回顾及工序能力和产品质量的持续监测等将为产品变更后的质量提供有力的证据和反馈。通过以上评估，如果发现任何质量相关的问题，应进行调查并确认是否是变更所引起的。如果是，应重新评估变更并作出处理行动。定期对变更控制系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量系统回顾、管理规程定期回顾、公司内部质量审计或管理审评等的方式进行，以持续改进变更系统。
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发表于 2015-12-24 13:24:31
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