关于产品共线生产，最难清洁品种评估[清洁验证]

hejubian_2009

各位大神好：

      小弟目前所在的公司主营口服固体制剂，各生产线均存在产品共线生产的问题。目前我在修订清洁验证的风险评估。据《确认与验证》附录第四十五条，“如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应进行最差条件验证。“

问题一：我理解这句话就是说，当多产品共线生产时，应按照毒性，日允许剂量和溶解度，各自进行评估，选出3个风险最大的品种，不知这样理解是否正确？

问题二：我查了很久关于产品活性成分毒性的材料，真的很少。不知各位前辈关于产品毒性的评估材料是从哪里找来的，希望帮我分享一下。另外，标示毒性大小的指标是什么，请明示。

问题三：日允许剂量是按日最低剂量还是日最高剂量计算？有些产品是按患者体重指导用量的，剂量怎么计算？

请各位大神明示。感激不尽，急。

罗伊鲱

http://www.docin.com/p-158753881.html、https://www.ouryao.com/thread-40688-1-1.html、http://www.dxy.cn/bbs/topic/25150874（三者同源）
还有APIC指南2014

于磊

1.最难清洁的目标物质的选择应当基于毒性、溶解度和日剂量几个方面考虑，不是指每个方面选择一个最差的，当然没个方面选择1个最差的多做些也是可以的，也可以几个方面一起考虑。另外最难清洁物质的选择有些要求首先你几个产品生产后的清洁方法要一致的方可以选择目标物质进行验证，如果清洁方法不一致要分别验证的。
2.毒性资料，1研发资料的临床数据中可能有，另外上市产品有异常毒性的话说明书中一般会有体现，如果未体现其毒性影响应该较小，评估的时候毒性对于目标物质选择的影响就相对较小可以多加考虑另外两个方面的因素。另外我建议你结合计算后的残留限度去选择最难清洁物质，同样的物质清洁到不同的限度其难度是不同的。

xu290606838

1、我个人理解应该是对不同产品制定不同的清洁方法，清洁方法的制定需要考虑到毒性、溶解性这些。然后针对这些清洁方法进行确认；
2、这些材料网上肯定少。跟研发去要。假如是原研药，这方面的资料肯定很足。仿制药的话，研发那边怎么说也是有点资料的。毒性大小指标好像叫LD50（半数致死量）
3、参考验证指南2003版，里面说的很详细。

hejubian_2009

xu290606838 发表于 2016-4-8 10:14
1、我个人理解应该是对不同产品制定不同的清洁方法，清洁方法的制定需要考虑到毒性、溶解性这些。然后针对 ...

首先，多谢您的指导。
1.我们公司同一设备是一种清洁方法，所以清洁验证其实就是验证这个清洁方法对所有品种，均能清洁至可接受标准。所以参考法规，我现在是想从毒性，剂量，溶解度三方面入手，评估出高风险产品，分别进行清洁验证，取样检验，不知道这么做是否合适？
2.我们公司主要是仿制药，我问研发要过，告诉我没有，唉。如果这样，有没有补救方法？
3.验证指南似乎只是介绍了残留限度的计算方法。还是我没找到？
请大神明示，谢谢。

liming122208

首先，LD50查找一直论坛有分享过查找方法（蒲公英ID：郦无悔）楼主可参照下。
个人观点认为最差产品的评估应综合评定毒性，日允许剂量和溶解度以上内容，相互比较出最差条件。这个蒲公英大讲堂有一期PDA清洁验证里分享过，楼主可以参考一下。

过河的小马

共线生产的清洁验证一直都是一个难点与重点，期待大神的分享

xu290606838

hejubian_2009 发表于 2016-4-8 10:33
首先，多谢您的指导。
1.我们公司同一设备是一种清洁方法，所以清洁验证其实就是验证这个清洁方法对所有 ...

1、我们是这么做的。在清洁验证时，清洁对象的选择是综合评估的（这里的评估是包含毒性、溶解性等等各方面的）。例如该条线有A、B、C、D共4个产品，然后在评估的时候，B品种其实溶解性是最差的，但毒性很低，A品种溶解性虽然好，但毒性很大，痕量的残留都可能有副作用。那我选择B作为对象进行了3个批次的验证。然后在生产A产品时再做一次清洁确认。我们目前口服固体制剂是这么做的。这里主要是考虑到有些产品风险比较接近。我们公司的冻干产品线，每个品种都做了清洁确认。
2、这个查资料我也很差劲的，再问问论坛上其他人。
3、在第三篇第二章第三节。

hejubian_2009

liming122208 发表于 2016-4-8 10:35
首先，LD50查找一直论坛有分享过查找方法（蒲公英ID：郦无悔）楼主可参照下。
个人观点认为最差产品的评估 ...

多谢您的分享，我一会去找找学习一下，谢谢

hejubian_2009

xu290606838 发表于 2016-4-8 10:53
1、我们是这么做的。在清洁验证时，清洁对象的选择是综合评估的（这里的评估是包含毒性、溶解性等等各方 ...

首先感谢您的指导。
1.我理解贵公司的做法就是使用B品种覆盖大部分品种，然后单独对A品种进行补充验证。冻干线是高风险产品，所以都做了确认。可以这样理解么？
2.愁死我了。。
3.我是想问，在法规中提到的日允许剂量，也即是在评估清洁验证参照物时，使用的日允许剂量数据，是最高的还是最低的。我理解您回答我的应该是在计算限度过程中的剂量数据。这两个应该有区别吧？
谢谢。

hejubian_2009

于磊 发表于 2016-4-8 10:56
1.最难清洁的目标物质的选择应当基于毒性、溶解度和日剂量几个方面考虑，不是指每个方面选择一个最差的，当 ...

嗯，我理解您说的意思，谢谢。

冷血无情

1、关于这个问题，可以参考我昨日的求助帖（求教：多产品共线的标记产品选择
https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=180243
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
）我们的目的是从这几个毒性，溶解，日剂量等方面综合去考虑，选出一个或几个最差的，我原来的想法是有没有类似于FMEA那种乘积打分形式的，后来似乎是没有找到类似的比较大众化的方案，后来，我决定还是拍拍屁股定了得了，当然，像你这种每种选一个也是可以的
2、http://www.drugfuture.com/toxic/search.aspx化学物质毒性数据库与http://www.toxnet.nlm.nih.gov/可以查到大多数API的LD50，当然，如果你想知道PDE（日暴露量的话，似乎暂时比LD50还要难查）
3、日剂量用哪个的问题，这个参考不同产品的说明书，目的就是使限度最严格，所以没有体重要求的就吃最小剂量，有体重限制的就考虑小孩吃药
4、对于共线产品，目前合理的评判标准是有的，但是可能这方面做得好的公司不方便拿出来，所以，拍拍腚就定了吧

hejubian_2009

冷血无情 发表于 2016-4-8 13:23
1、关于这个问题，可以参考我昨日的求助帖（求教：多产品共线的标记产品选择
https://www.ouryao.com/forum ...

多谢，看您的帖子貌似是遇到和我类似的问题了。我会坚持让公司执行每类风险点分别评估最差品种进行验证，因为感觉它们无法相互覆盖，只挑一个做写评估的人风险太大了。如果您已经选了一个做，建议也像楼上的老师一样，其它高风险的品种也做个补充验证，心里踏实点。
听口音是山东老乡哈，多多指教。

hejubian_2009

roadman 发表于 2016-4-8 13:55
http://www.docin.com/p-158753881.html、https://www.ouryao.com/thread-40688-1-1.html、http://www.dxy.c ...

多谢指点。我看第二个分享的某企业的方案，也是各风险点进行评分，然后乘积选出最大的。这样能覆盖所有品种么？比如某产品各项分数都低，只有毒性高，这样乘积也会很低的。能帮忙讲讲么？

冷血无情

hejubian_2009 发表于 2016-4-8 13:39
多谢，看您的帖子貌似是遇到和我类似的问题了。我会坚持让公司执行每类风险点分别评估最差品种进行验证， ...

腚？屁股？谄媚合龟，拍拍腚

hejubian_2009

冷血无情 发表于 2016-4-8 14:19
腚？屁股？谄媚合龟，拍拍腚

嗯，我爱人是山东人。她总说顾头不顾腚，呵呵。

冷血无情

hejubian_2009 发表于 2016-4-8 14:44
嗯，我爱人是山东人。她总说顾头不顾腚，呵呵。

哈哈，好吧好吧，这也可以有

欢欢乐乐

路过学习了，清洁验证确实头痛！

小糖

路过学习！

hejubian_2009

roadman 发表于 2016-4-8 13:55
http://www.docin.com/p-158753881.html、https://www.ouryao.com/thread-40688-1-1.html、http://www.dxy.c ...

多谢~这样的话我还是麻烦一点，多做几个品种吧。