一. 定义
传闻版：本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
征求意见稿：本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
二.范围
传闻版：本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。
征求意见稿：本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
三.过滤工艺的设计
传闻版：过滤工艺设计时， 应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。
征求意见稿：过滤工艺设计时， 应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
四.产品微生物污染水平
传闻版：对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。
征求意见稿：对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。
五.过滤器结构和装置
传闻版：过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。
征求意见稿：应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。
六.工艺参数的选择
传闻版：选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。
征求意见稿：选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
七.供应商的资质和审计
传闻版：应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
征求意见稿：药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
八. 一次性使用系统设计
传闻版：下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。
征求意见稿：下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，该装置应经过相应的微生物挑战试验。
九. 除菌过滤验证内容
传闻版：除菌过滤器本身的性能验证由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括除菌级滤膜级别、化学、物理与热兼容性、无纤维脱落、细菌内毒素测试以及完整性测试数据等。过滤工艺验证是指针对药品生产企业具体的流体结合特定的工艺条件，对除菌过滤工艺进行充分验证，以确保除菌过滤工艺在预定的工艺条件下可靠地运行。
征求意见稿：除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。本指南所述的过滤工艺验证是指针具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程。
十. 细菌截留试验条件选择
传闻版：应尽可能地将挑战微生物在药品中直接培养进行挑战，如果使用替代溶液进行试验需要提供合理的数据。对于具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。应对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。
征求意见稿：应尽可能将挑战微生物在药品中直接培养。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。
十一. 可提取试验条件确定
传闻版：可提取物试验应使用灭菌后的全工艺尺寸过滤器来完成。
征求意见稿：可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。
十二. 可提取物和浸出物的测试
传闻版：可提取物和浸出物的测试，应包括非挥发性、半挥发性和高挥发性有机化合物的分析，如果有必要也需要进行微量轻、重金属的分析。分析方法可包括非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）以及电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。
征求意见稿：可提取物和浸出物的检测方法包括定量和定性两类。如非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法，取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。
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