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本帖最后由 厚德载物008 于 2017-6-28 11:38 编辑
【张功臣系列一】红锈的法规要求
金属腐蚀是由于环境引起的金属材料的退化，金属腐蚀导致的直接后果是工程材料使用寿命的缩短，金属腐蚀会导致材料性能退化；金属腐蚀威胁着环境安全，金属腐蚀产物或有腐蚀引发的化学物质的泄露可能严重污染水资源、大气和土壤环境，甚至会引发灾难性的事故。在制药行业，红锈（图1）作为金属腐蚀最主要的直接产物，会直接导致部件的损坏，如管道的渗漏、膜片上附着的红色异物、滤芯上因吸附红锈而导致的堵塞等。 图1 离心泵泵腔的红锈
红锈属于颗粒物污染的范畴，关于红锈的概念，《ISPE-水与蒸汽》（第二版）给出了如下描述： 红锈没有明确的定义，而且红锈可能会和局部的腐蚀（如蚀损斑）混淆，因为它们都会产生颜色相同的产物。应用于生物制药/生命科学行业的不锈钢系统的红锈，是用于描述产品接触表面不同种类的变色的通用术语，这种变色是由于外源性原因、或是铬富集“钝化”层的变化而引起的水合剂的变化和金属（主要是铁）氧化物和/或氢氧化物的形成而导致的。
（ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide Volume 4,Water and Steam Systems, Second Edition: There is no specific definition forrouging, androuge may be confused with localized corrosion (e.g., pittingcorrosion) assimilarly colored products are generated. Rouge in stainless steelsystemsutilized in the biopharmaceutical/life science industry, is a generalterm usedto describe a variety of discolorations on the product contactsurfaces, causedby variations in hydration agents and the formation of metallic(primarilyiron) oxides and/or hydroxides from either external sources, or fromalterationof the chromium rich “passive” layer.）
在中国《药品GMP指南-厂房设施与设备》中明确提出：注射用水循环温度不可以超过85℃，其主要原因在于一旦超过85℃，在电化学腐蚀、点腐蚀等机理作用下，红锈滋生的速度会激增，这同高温水的离子积常数远高于常温水，也有极大的关系。
在中国《药品生产质量管理规范》（2010修订版）中关于纯化水和注射用水系统有如下描述：第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。定期清洗的目的在于去除附着于系统表面的微生物和红锈，而进行表面处理的费用也属直接损失。另外，红锈作为药品颗粒物污染的重要来源，可能会导致产品或水质出现不符合公司内控标准的情况，从而导致偏差分析、偏差处理、偏差关闭等一系列操作，因而会导致一批或数批产品的报废，以及不必要的停产。具体停产的损失根据各企业产品附加值的不同而不同。腐蚀还可以导致容器/管道泄漏，引起药品流失。蒸馏水机和纯蒸汽发生器作为以热交换为原理制备注射用水和纯蒸汽的设备，一旦滋生严重红锈，由于铁氧化物的导热系数远低于合金，故会大大增加企业的耗能成本。
美国食品药品监督管理局（FDA）对红锈以及红锈在高纯水、蒸汽、和工艺系统中的存在并没有书面上的明确要求，其标准是需要满足针对这些系统所建立的质量标准。
美国21CFR（联邦法典）第I章，第211部分，D亚节-设备，211.65（a）节“设备的建造”中写到“设备的建造应保证其与部件、工艺内物料或药品接触的表面的反应性、添加性或吸收性不得改变药品的安全性、鉴别、效力、质量或是纯度使其超出官方或其它已经建立的要求。” 21 CFR（联邦法典）第I章，第211部分，D亚节-设备，211.65（a）节-设备的清洁和维护中写到”设备和器具需要按照适宜的时间间隔定期清洁、维护和消毒，来避免能够改变药品的安全、鉴别、效力、质量或是纯度使其超出官方或其它已经建立的要求的故障或是污染。”
2004年12月31日的《美国食品、药品和化妆品法》（修订版）第501 (a)(2)(B)节“劣质的药品和器械”中写道“如果......其生产、加工、包装、或储存过程中所使用的方法、或厂房设施或控制，不符合现行药品生产质量管理规范的要求或是未能遵照现行药品生产质量管理规范来进行运行和管理，来保证这种药品符合该《法》有关安全性的规定以并具有相应的鉴别和效力，符合其声称或声明所具有的质量和纯度特性，即认定为该药品和器械为伪劣产品。”
红锈的本质是铁的氧化物，而铁元素并不属于重金属，因此，美国药典既没有把红锈定义为污染，也没有对其含量提出警戒限、行动限或产品生产线中红锈检测的方法；美国药典通常不直接规定设计和材料的标准问题，而是通过界定最终将进入人体的成分的限值的方法来对它们进行间接的规定。
欧洲药典专论中没有提到红锈也未给出相关指南。仅有一篇描述用于合成原料药时因使用金属催化剂而产生的金属残留物的最大可接受限度的文章（《金属催化剂残留限度质量标准指南说明》-EMEA-2002年12月）。这个指南适用于所有剂型，但是口服和注射给药适用不同的限度；它可以被用作产品和/或水系统中重金属风险评估的指导性文件。
目前，世界各地的制药企业都在关注红锈现象，虽然没有任何强制法规或药典明确将其纳入日程检测指标，但基于FDA质量度量理念的推广，制药企业需定期关注洁净流体工艺系统的红锈滋生状况及程度，以免出现不可逆转的成品质量缺陷。
为降低制药流体工艺系统产生红锈的风险，企业需采用“质量源于设计”的管理理念，从设计源头开始进行有效控制，更为详细的内容可参见笔者主编的《制药用水系统（第二版）》第9章与第10章相关内容。
在工程中，如下措施对于预防并控制红锈的发生有一定的借鉴作用： · 适当降低注射用水系统循环温度，如系统温度保持在75摄氏度～80摄氏度之间循环，不要超过85摄氏度； · 严格按照焊接标准操作规程进行焊接；严格控制系统按照3D死角的原则进行安装，防止残留物引起晶体腐蚀； · 选择质量可靠的喷淋装置，防止脱落铁屑导致的外源性铁离子引入，避免旋转类喷淋球干转摩擦； · 保证良好的酸洗钝化效果并有效生成钝化膜；建立科学的维护保养机制，对系统进行周期性除锈与钝化维护，重新生成钝化膜，推荐注射用水等高温系统的除锈钝化周期为1～2年/次，推荐纯化水等常温系统的除锈钝化周期为2～3年/次； · 选择有质量保证的原材料进行系统安装，对不锈钢管道管件的材质报告进行系统追溯，保证316L材质的品质和抛光度； · 有条件的企业可引入红锈的流体分析技术或表面分析技术，安装红锈在线监测仪，建立完善的风险评估机制，及早发现、及早清洗。 参考文献 1.FORCETechnology：Rougingof Stainless Steel in WFISystems Examples and Present Understanding，2007：11 2.PHARMACEUTICALENGINEERING：OnlineRouge Monitoring，A Science-Based Technologyto Measure Rouge Rates，2011：18 3.TheAmerican Society ofMechanical Engineers. ASME BPE，2012:15. 4.STERISLABORATORY REPORT #3217：LABORATORYDEROUGING OF SIMULATED ROUGEUSING CIP 200，1999：8/99 5.STERISLABORATORY REPORT#3228：THE EFFECT OF CIP 200@ ON PASSIVATIONOF 316STAINLESS STEEL，1999：7/99
作者简介：张功臣，制药行业专家，蒲公英、弗戈制药业与ISPE专题讲师，《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。主要从事生物单抗、胰岛素、疫苗及血液制品等生物工艺系统与制药用水系统的设计与研发工作。主持编写并出版了《制药用水系统》、《Pharmaceutical Water Systems》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍。
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发表于 2017-6-28 11:33:20
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