中间产品不合格品风险放行问题讨论

daixulin

中间产品检验出现OOS结果，当然首先是通过OOS调查程序，确定导致该OOS结果的原因。原因通常分为3类，第一类是实验室原因，即导致OOS结果的原因为实验室错误，原OOS结果无效，说明QC系统存在问题；第二类为生产过程控制方面的原因，即非生产工艺本身的生产原因，说明生产过程控制有问题；第三类为生产工艺本身有缺陷，如不耐用。根本原因清楚后，CAPA措施就是纠正错误，防止风险扩大，将风险控制在可接受范围内，并预防类似问题再次发生。当然，部分OOS调查，未必能够调查出根本原因，而只可能是可能原因。其CAPA措施的有效性，则更将依赖于效果跟踪和回顾。

一旦OOS结果被证实，即调查结果证明产品确实不合格，就应马上启动不合格品处理程序。对于中间产品来讲，处理方式通常包括返工、销毁、再加工和风险放行。对于前3种处理方式（特别是前2种），目前的各种文章较多，风险较小，也比较好掌握，而关于风险放行方面的讨论却很少，具体如何操作，大家都不怎么熟，笔者也不是很理解，所在企业目前也没有这样坐，撰写此文目的是抛砖引玉。

欧盟QP问答，对中间产品不合格品风险放行说明如下，“已注册的中控标准的关键性可能会因所测试的质量属性、对后续生产工艺的影响以及测试成品中质量属性的能力而不同。因此，在风险评估证实对生产过程或产品质量没有影响的情况下，可以接受偏离中控标准。”

笔者的理解是，中间产品质量标准检验项目和限度要求的确定，首先是满足工艺需要和确保终产品质量符合预定规格的要求，如杂质及其控制限度、压片前的颗粒水分等，除此之外，还可能包括对中间产品稳定性有影响的项目（特别是中间产品等待下一步加工时间较长时），对收率有影响的项目。所以，中间产品不合格品风险放行，首先要考虑的是，不合格检验项目对生产过程或产品质量是否有影响？如果有影响，就不能放行，如果没有影响，就不妨放行。

以某原料药中间产品为例，其有关物质项目中单杂及其限度制订依据就是根据杂质追踪研究，确定该杂质来源是什么（如原料、前道工序中间产品、抑或反应副产物等）？如何去除？如果后道工序无法去除，那么该道工序的中间产品就必须将其控制在一定限度内，一旦超标，不能风险放行。如果考虑到该中间产品通常要等待一段时间才进入下道工序，而水分对其稳定性有一定影响，所以要检测其水分含量。但下道工序是在有水的系统中进行操作，水分的存在对后续生产工艺没有影响，仅仅水分超标的话，就可以采取风险放行的方式进行有条件放行，条件是立即投入下一道工序。

个人认为，风险放行必须要有充分的科学依据，除了风险放行的管理原则外，通常应提前在SOP中规定，哪些项目可以在什么条件下风险放行。

luohengfan

个人浅见：
第一，如果确定OOS是由于中间产品质量部合格造成的，处理方式只有返工、销毁和再加工吧？怎么还可能风险放行？或者是你所说的理由不充分，也就是我要说的下面第二条。
第二，“所以，中间产品不合格品风险放行，首先要考虑的是，不合格检验项目对生产过程或产品质量是否有影响？如果有影响，就不能放行，如果没有影响，就不妨放行。”如果说中间产品的的检验项目不影响产品质量，那你这个中间产品的质量标准制定就不对了哦，没有影响的检验项目何必去检验呢？
第三，由上面说的两点，我真不明白所谓的风险放行的前提是什么，依据是什么？请大神一并解答，谢谢！

歪打正着

标准的制定就是为了执行，而不是你再来评估一次标准是否有风险。那制定标准时，早就应当考虑了。
就好像药典标准，论坛里说，要评估一下某个项目是否执行。你有权利评估药典吗？你没那个权限吧。
中间品质量标准也是一样，你有啥权利评估不执行其中一项要求呢？
有具体的要求，就必须执行。
如果没有具体的标准，那才要评估。不是所有的东西，你都评估一遍，你干脆评估一下GMP条款，那些你不执行的。你有这个能力吗。

歪打正着

还风险放行呢，你自己创造的名词呢

gracedrr

上面说不行的，一定是没有具体负责过质量，或者没有真正意义的思考如何在法规允许的前提下尽可能体现公司的真实情况。出现中间体不合格通常的企业做的方法是返工，一些拿不上台面的做法就是改合格（这个在很多企业都存在）。销毁和重新加工不在讨论范围。
至于是否可以风险放行：请看如下ICHQ7的描述：
14.10 Intermediates and APIs failing to meet established specifications should be identified as such and quarantined. These intermediates or APIs can be reprocessed or reworked as described below. The final disposition of rejected materials should be recorded.
上面的描述是can be，而不是should。可见在这里是有其他选择的。
另外，在HOW TO DO Q7A中有如下描述：
The statement "can be reworked or reprocessed" replaced the requirement that such material should be "rejected". In the cases of intermediates, further processing is one option of treating materials not meeting specification. One possibility which was not specifically mentioned, is that of actually using the batch of rejected material in the process without reworking or reprocessing it. ICHQ7 might be so interpreted to mean that intermediates which do not meet specification can still be released under quarantine for use in the next process step, and the "completion of the evaluation" can be carried out at the end of the process, i.e. a check is made whether the detected deviation from specification has no effect upon the final product. If such a procedure is permitted by the company's SOPs then there should be the requirement that such a step be classified as a "Concurrent Validation" step, because it will rarely have been covered by the nor- mal prospective validation activities.

具体能否做，自己看着办。

lllllyyyyy

无意中看到您的这篇文章，非常支持你的立场，质量的实施应基于自己工厂的运营和产品技术水平，目的是合规，目标是服务于产品

luohengfan

在论坛里又搜索了下风险放行，共同参考学习下
风险放行
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=396137&fromuid=215095
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)

小金库

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