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[方法验证及确认] Excel在GxP环境下的合规验证——基本概念

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药徒
发表于 2018-7-16 17:04:46 | 显示全部楼层 |阅读模式

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对于类似Excel电子表格类的应用程序,在合规领域GxP(GLP、GMP、GCP)使用时,必须是受控的和经过验证确认的。人们通常有一些误区。一种极端是认为Excel具有很多缺陷,不能在合规环境中使用,另外一个极端是认为Excel这种在全球商业领域广泛应用的软件必然是经过实践检验的,受到公认的,不需要验证了,但FDA恰恰没有对任何软件给予这种免于验证的豁免权,当然也没有说Excel就完全不能在其监管领域中使用,相反,在FDA所属的一些实验室也大量使用了Excel。这么好用的软件,谁能经经受得住诱惑呢。

出于担心Excel在合规环境中应用的质疑,很多企业尽量避免在法规监管的重要领域使用Excel表格,而用其他系统替代。这种办法确实有一些成功的案例,但开销大,时间长。除了极少数公司能完全替换掉Excel,绝大部分公司仍然或多或少地在使用Excel。大家一方面对自己设计的Excel产出的数据信心满满,但面对检察官和审计人员时,却又发现很难证明其可信度。

还有一个误区是,通过风险评估去规避验证确认环节。的确,计算机系统的验证提倡基于风险的验证,我们无需在低风险软件应用上去浪费过多的精力,但并不能说我们自己去评估自己所用的Excel表格,并自认为是低风险的,以此作为不验证的理由。更何况,统计表明,高达94%的Excel表格都包含或多或少的错误。

如果我们去关注FDA发放的483警告性,就会发现关于电子表格方面的警告信非常多,这并不奇怪,一是Excel的应用实在是太广泛了,我们每天都接触和应用大量的电子表格,多了自然就会出问题。另一个原因就是缺少对电子表格进行验证确认的管理上的支持,大家都往往忽视这一块。

FDA的检查官和QA审计员也十分清楚电子表格类的程序通常并没有在好的受控条件下运行,而且在安全性和审计跟踪功能方面有缺陷。对于一款桌面级的工具性软件,我们本不应该苛求更多,这也不是Excel设计使用的初衷。但既然我们将其应用在GxP环境下,又必须考虑合规性的问题。

什么样的电子表格需要进行验证/确认?

从使用方式上,电子表格可以分为个人使用的和公用的。所谓个人使用的,是指个人临时创建的电子表格或者使用个人制作好的模板创建的电子表格,对数据作临时性处理的情况。这种电子表格应该仅供个人使用,往往不会涉及过于复杂的表格结构,不会包含复杂的计算公式,宏、颜色标记、单元格保护和使用说明。因为这类电子表格毕竟是个人使用,需要在哪里输入数据,公式在哪里,哪里不能改动自己都比较清楚,上述这些特性都不需要。而我们在工作中,特别是在规范环境中,应用的一般是循环使用的,也就是那种设计精良的计算模板,通用性强,功能强大,方便好用,往往作为程式化的数据处理和报告工具。这两类电子表格只要用于与质量相关的活动,都必须进行验证,根据使用的风险决定验证的深度。对于公用的电子表格,特别是当一个标准的计算方式在很长一段时间里都要重复地被多人使用,那么我们就需要考虑对其进行严格的验证确认,因为这种方式一旦出现错误,将产生长期和持续的影响。对于个人使用的电子表格,则需要根据其是从模板创建还是临时创建决定其验证方式和深度。

从功能上讲,电子表格可以分为仅仅存储数据的电子表格和具有数据处理的电子表格两种。很多人有一个误解,就是只需要对做数据处理的电子表格进行验证,而作为数据存储的电子表格则不需要。然而,你从任何一部国内外法规中都找不出对这两种不同电子表格区分对待的条款。美国医疗器械质量体系法规(QSR)是这样规定的:如果电子表格或数据库用于创建,维护,归档,修改,检索或传输QSR或任何其它FDA法规要求的数据或记录,那么就需要按其预期用途进行验证。从计算机系统验证/确认的角度也是能够理解的,绝大多数计算机系统都同时包括了数据存储与计算处理的功能,不同的系统只不过会各有其侧重点。我们不会因为某个系统只存储数据就不去做验证,何况这还是一种电子记录呢。总之,是否做验证的判断的标准是该系统对产品质量、患者安全、数据完整性是否有影响以及影响的大小。

电子表格在在合规环境中遇到的问题

电子表格验证的内容

所谓验证的内容,也就是验证的范围,千万不要尝试去验证整个Excel,Excel是这个世界上最优秀的软件之一,可以称得上博大精深,几乎应用于全球每一个行业,你想验证整个Excel,似乎不太现实。其实对于这个问题,FDA已经给出了答案,既只需要验证你用Excel软件根据业务需求创建的电子表格中的内容。

电子表格软件作为计算机系统中的一种,其验证的目的同样是:建立文件来证明系统的开发符合质量工程的原则,能够提供满足用户需求的功能并且能够长期稳定工作的过程。这里的系统是指根据需求制作的电子表格和宏程序,而非Excel本身。由此衍生,对电子表格的验证与确认是为了确保所有的操作和产生的数据,以及通过电子表格执行的计算,数据检查,以及动态生成的图表都是合规有效的。以往那种仅仅用手持计算器对Excel表格中的公式进行计算比较的方式在新版GMP对计算机系统验证要求的背景下就太显单薄了。

电子表格的验证与确认主要是两方面的内容,一方面是Excel的设计开发过程与Excel本身是否符合业务需求。业务需求主要包括Excel中的计算公式,数据引用、数据检查,数据格式、数据精度的验证。对于公式而言,我们需要验证的是公式中包含多个Excel标准库函数或者使用了VBA自定义函数的,或者使用了逻辑运算符if then的,而Excel中自带的单个标准函数比如求平均数,最小值,最大值就不需要专门去验证了,我们默认这些自带的函数随着Excel产品开发完成已经验证确认过了。对于数据引用关系,这里包括公式中的数据位置引用和图表对数据组的引用,我们不用去考究数据传递过程中是否有问题,但必须能够说明表格中的数据列与图之间的对应关系是正确的。

电子表格验证的另一方问题包括安全的数据存储,单元格和文件的安全、ER/ES(电子记录/电子签名Part11要求)缺陷的弥补,审计跟踪,访问控制等。

验证与确认功能是十分消耗资源与时间的,因此我们需要权衡对Excel电子表格验证是否有必要,除了对每一个电子表格进行实际的验证,必须建立操作说明用于指导如何使用电子表格开展日常工作。

验证的方法

电子表格的结构从本质上就是一种计算机程序。我们同样要遵循计算机系统验证基于风险评估的方法,验证的深度应该与风险的分类相匹配。对于复杂的电子表格模板,如果里面包含了大量复杂公式组合与逻辑函数的使用,这就相当于是一个编程开发过程。定制软件的编码过程也是一个个函数,加上计算法则和逻辑判断构成的,更不用说包含宏程序的开发。此时,我们可以套用企业内部自定义开发软件的验证流程,也就是GAMP中第五类软件的验证方式,但在验证的深度和广度上可以做适当的取舍,例如我们可以把URS和FS合并,或者将OQ与PQ合并起来。

我们需要把所有需要在合规环境中(GMP、GLP)用到的Excel表格登记造册,对这些Excel表格根据其所用到的数据,电子表格的功能,产生的数据报告进行风险评估。最终得到的Excel表格目录需要为每一个Excel表格按照优先级进行排序,这样做的好处是可以将验证的精力更多的放在那些业务风险和合规风险最高的电子表格上。合规性的风险与Excel表格本身设计的复杂性并无相关性。优先验证那些简单的,但风险高的,也能让验证人员更快地了解验证流程。

验证过程文档准备

计算机系统的验证过程需要文档来提供证据证明验证过程是合理的,证据是充分的。正确和完整的文档对于检查非常重要。它还允许未参与M&S开发和测试的人了解和审查程序。电子表格的验证一般应提供下列文件:

·      公司验证总计划

·      宏和电子表格信息

·      宏和电子表格在规范的环境使用、验证,变更控制的标准操作规程

·      使用电子表格的系统清单目录,其中列出授权用户,计算机硬件,系统软件,电子表格程序和版本,电子表格文件的名称和版本的位置

·      验证计划(Validation Plan)

·      需求规格(URS)

·      设计规范(DS)

·      设计审查报告

·      包含注释的代码

·      代码审查报告

·      测试计划和测试方案

·      安装报告(IQ)

·      变更控制报告

·      历史记录

·      验证报告

总结:

电子表格,特别是Excel作为全世界应用最广泛的软件之一,在法规监管的制药,临床,医疗器械的研发和生产领域都有广泛的应用。Excel的易用性和出色的功能为日常工作提供了巨大的便利,大为提高我们的日常工作效率。相对于其他的一些软件和信息化系统,人们更乐意使用Excel作为其最常用的数据处理工具,并在Excel的基础上发挥自身的主动性创造了丰富多彩的应用。当然,我们也不能忽视Excel灵活性背后所存在的问题,特别是在国内外GMP愈加注重计算机系统的可靠性和数据完整性的背景下,我们应该结合现有的使用情况,进行差距分析和风险评估,并制定积极的整改计划,这对于我们规范Excel在公司内部的使用,提升Excel的使用水平,降低风险也是十分有益的。




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药徒
发表于 2019-8-6 16:10:16 | 显示全部楼层
学习学习学习
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药徒
发表于 2019-8-7 10:25:55 | 显示全部楼层
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发表于 2019-8-7 16:03:40 来自手机 | 显示全部楼层
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药生
发表于 2019-8-22 08:21:56 | 显示全部楼层
看看楼主的宝贝
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