【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（四）

蒲公英小可爱

摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

亲脂性介质(脂质内容物)

用于软胶囊内容物的亲脂性介质包括游离脂肪酸（例如：油酸），羟基复合物的脂肪酸酯，比如乙醇，丙二醇，甘油，山梨醇，蔗糖，聚乙二醇，和聚氧乙烯醚脂肪酸酯。这些酯类的脂肪酸组成从短链(SC, <C8)，中链（MC, C8- C10）到长链（LC, ≥ C12）会有所不同。

脂质内容物的分类

脂质内容物通常由一种化合物溶解或悬浮于一种或多种辅料中构成，这些辅料包括甘油三酯（TG）, 混合甘油酯，表面活性剂和助溶剂。最简单的脂质配方是将化合物溶解在可消化的油中，通常是长链甘油三酯（LCT, 例如：植物油）或中链甘油三酯（MCT, 例如：分馏椰子油）。这些配方可能适合于高活性化合物和/或高亲脂性化合物（(logP > 4）并要求在吸收前对配方进行消化。某些化合物以该处方形式给药时可能在甘油三酯中具有有限的溶解度或产生较低的生物利用度。甘油三酯对某些化合物的溶解能力可以通过将其与其他混合的甘油酯（即，双甘酯（DG），单甘酯（MG）和游离脂肪酸（FA））进行混合来提高。使用这些混合甘油酯的优势是这些复合物类似于甘油三酯的自然消化产物，不干扰有规律的脂质消化和吸收过程。这些甘油三酯和混合甘油酯的配方在Pouton和 Porter etal.提出的脂质配方分类系统（LFCS）中被称为I类。I类脂质配方中的化合物的溶解能力有时可通过加入亲脂性表面活性（HLB < 12）提高。该方法主要用于在轻柔搅拌下促进GIT水溶液中配方物料的乳化。该类脂质配方可保留已溶解的化合物在水溶液中分散后的溶解能力。这些配方在LFCS中被称为II类。相比之下，I类脂质配方可能包括亲水性表面活性剂（HLB > 12）和/或水溶性助溶剂（例如：丙二醇，聚乙二醇，乙醇）以增加配方对于化合物的溶解能力。这些配方在LFCS中被称为III类。III类配方包括占主导地位的亲水性助溶剂和表面活性剂，含有或不含有最低限度的油。

甘油三酯（脂类分解）在GIT中的消化通过胰脂肪酶/共脂肪酶复合成两亲性双甘酯，单甘酯和游离脂肪酸可提高与辅料共同给药的难溶性化合物的溶出速率（该话题将在脂质消化和吸收以及对复合物吸收的影响部分进行详细讨论）。但是，未消化的甘油三酯与GIT水相环境的不良混溶性可能会导致胃排空和/或分散至乳剂中的差异大，进而导致从GIT进行的化合物吸收差异变大。甘油三酯在GIT液体中的可分散性可通过在配方中加入表面活性剂而提高。有趣的是，Lacy et  al.利用体外消化试验，证明甘油三酯的脂解作用可能由于亲水性表面活性剂(HLB >10)而延缓 (例如：Cremophor RH 40, Cremophor EL, 聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯), 通常用于难溶性化合物的脂质内容物（III类配方）。Lacyet al.进一步证明亲水性表面活性剂对甘油三脂的体外脂解作用的抑制可由配方中的亲脂性表面活性剂（HLB < 10）来拮抗。这种有益的亲脂性表面活性剂包括游离脂肪酸（例如：油酸，亚油酸，亚麻酸），单甘酯，双甘酯（例如：甘油基单和二辛酸酯/癸酯，蒸馏乙酰化单甘酯），山梨聚糖脂肪酸酯（例如：山梨醇酐月桂酸酯，山梨醇酐单油酸）和脂肪酸的聚甘油酯（例如：聚甘油油酸）。

脂质内容物的特性

II类配方经水溶液稀释后产生更宽泛的微米级的粒度分布（SEDDS，即：自乳化释药系统），而III类配方则形成清澈或几近清澈的分散体系，具有微米（SEDDS）或亚微米（SMEDDS，即：自微乳化释药系统）级的粒度分布。III类和II类脂质配方的区别是前者配方中的水溶性成分在分散过程中趋于从油中分离，并在水相中溶解。Pouton推测相分离涉及的动力可能是III类配方乳化的驱动力，并创造了短语“扩散和滞留”来描述该过程。相比之下，II类配方中的亲脂性表面活性剂不太可能广泛分散到水相中，并促进水相中甘油酯的乳化。III类和IV类配方的不良后果是当这些配方在体外或体内与液体环境接触时，溶解的复合物可能会发生部分或完全沉淀。配方中溶解的复合物的沉淀程度最终取决于复合物的溶解性和脂质配方的亲水性。令问题进一步复杂化的是，沉淀的复合物可呈现出各种形式，包括无定形，晶形以及各种粒度分布，取决于液体环境的性质和GIT中具有的动力条件。有必要在选择软胶囊内容物基质时在体外对这些性质进行评估，因为它们可能潜在影响溶解的化合物的体内生物利用度。例如，一种临床研究阶段的难溶的复合物WIN 54954，其Beagle犬空腹口服生物利用度实验表明，当将其以PEG 600-吐温80溶剂混合的溶液（IV类配方）进行给药时其生物利用度是不稳定且不一致的。相比之下，当将其以含有MCT-乙氧基三油酸甘油酯混合物的II类配方进行给药时，复合物的血浆分布是一致的。亲水性PEG配方中复合物的不稳定和不一致吸收是由其在GIT液体环境中的不稳定和不一致的沉淀造成的。反之，II类配方的血浆分布的改进是由于甘油三酯分散进入细小的乳剂液滴中（直径<3μm），而复合物仍旧溶解于其中。

脂质消化和吸收以及对复合物吸收的影响

膳食摄取，特别是含有大量脂质的膳食，会刺激很多生理反应，包括减少胃部输送（不改变小肠输送），改变胃部pH，胰酶分泌，刺激胆汁脂质从胆囊内释放，促进淋巴输送。引发胆汁脂质，主要是胆汁盐、磷脂和胆固醇的释放，促进了大量与小肠内甘油三酯酸（例如：双甘酯，单甘酯和脂肪酸）的消化（脂类分解）产物相关的胶质物的形成。脂质吸收过程的先决条件是这些脂质消化产物的胶束扩散，穿过液体边界层并进入到邻近肠膜的微环境中。一旦进入肠细胞中，脂肪酸和碳链长度大于12的单甘酯与磷脂质/胆固醇结合形成甘油三脂，被包裹在乳糜微粒（0.05–0.75μm）中并进入淋巴系统。乳糜微粒是肠内淋巴中主要的脂质输送脂蛋白，主要由在淋巴液体环境中通过磷脂质、胆固醇和蛋白质稳定的甘油三酯核组成。乳糜微粒中的磷脂质主要是内源性的，胆固醇可从很多来源（饮食，血液，肠细胞中新合成的助消化的分泌物）衍生，甘油三脂含有内源性的和外源性的脂肪酸。亲脂性化合物通过乳糜微粒进行的淋巴输送最终由其溶解度和分割成的乳糜微粒的甘油三酯核决定。具有（a）高logP  (>5)，（b）LCT中有很高溶解度（≥50 mg/mL）和（c）在进食状态或在空腹状态具有适当的脂肪源的情况下服用的亲脂性复合物，都被认为是通过肠内淋巴输送直接进入体循环，从而使得这些复合物的生物利用度得以提高。复合物从肠内腔通过肠内淋巴获得在体内左侧内部颈静脉和左侧锁骨下静脉的连接处进入到总循环的路径，从而绕过肝脏系统。

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