【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（六）

蒲公英小可爱

胶皮配方

软胶囊囊壳配方通常包括一种成膜材料，例如：明胶、水分散型或可溶性增塑剂和水。囊壳配方中可能还含有其它微量添加剂，如：遮光剂、着色剂、风味剂、甜味剂和防腐剂。还可以对软胶囊进行多种聚合物包衣使其具有特定靶向肠道给药的效果。

明胶

USP/NF将明胶定义为一种来源于动物皮肤、白色结缔组织和骨头的胶原蛋白部分水解而得到的产品。明胶可能由不同来源的胶原蛋白制得，牛骨、牛皮、猪皮和鱼皮等都是主要的商业来源。明胶包含一种水溶性蛋白混合物(84~90%)、矿物盐 (1~2%)和水(8~15%)。蛋白组分包含由几乎全部氨基酸通过酰胺键连接而形成的一种分子量在15000~250000 Da的线性聚合物。明胶中的水含量通常来源于其生产工艺。

明胶源自于借助一种稀酸（A型明胶）或一种稀碱（B型明胶）而产生热变性的胶原蛋白。通常明胶的特点取决于其生产方式，生产方式对其特点产生影响。明胶具有两性性质，A型明胶的等电点（IEP）在7.0至9.0之间，B型明胶的等电点在4.7至5.3之间。与酸水解相比，碱性水解导致胶原蛋白中的天冬酰胺和谷氨酰胺出现更大程度的脱酰胺作用，从而会在明胶中产生更大数量的游离羧酸基团。由碱水解过程产生的更大程度的脱酰胺以及所导致的更大数量的游离羧酸基团解释了B型明胶相较于A型明胶具有相对较低的等电点的原因。A型明胶通常表现出比B型明胶更高的柔软性以及弹性，而B型明胶表现出较高的胶凝强度。

明胶被美国FDA视为是一种非活性成分。 软胶囊生产厂家对明胶的质量控制测试除了与其他辅料相同的检查之外还包括冻力、粘度、铁含量和微生物测试。冻力也称为凝胶强度，以克重来表达，即：在一个直径为12.7mm的塑料管内，将6.67%w/w的明胶水溶液于10℃时放置16 ~18小时，，当用直径为12.7mm的塑料柱塞施压于凝胶表面形成一个正好4mm深的凹坑时的克重。软胶囊壳所采用的明胶冻力可能在 150 至 250 g之间变化，冻力越高，所生成的软胶囊壳的物理稳定性越好。因为软胶囊产品的成本与所采用的明胶冻力直接相关，通常只有当需要提高明胶产品的物理稳定性或者对于需要在生产过程中具有较大的结构强度的大尺寸软胶囊才会使用较高冻力的明胶。在60℃条件下对浓度为6.67%（w/w）的明胶水溶液进行粘度测定，通常在25~45毫泊。明胶原料中的铁主要来源于生产中所使用的水，其含量不应超过15ppm，因为含量较高时有可能会与软胶囊中其他成分发生颜色反应。明胶是多种细菌的优质生长培养基，因此在生产和处理过程中需要格外小心，防止发生污染。

增塑剂

无水明胶较高的玻璃化温度(Tg>100℃)可防止在软胶囊生产过程中形成一种弹性的完整膜。水是一种有效的明胶增塑剂，并可根据囊壳处方中的水含量成比例降低明胶的Tg。例如，Coppola等人报道过当明胶水含量从2%w/w升至28%w/w时，明胶的Tg从160℃降至-20℃。但是，由于其挥发性，水分会在干燥过程中失去，导致胶囊壳变脆、易碎。因此，在软胶囊的胶带生产时会加入一些非挥发性增塑剂。假设用非挥发性增塑剂代替蛋白质链附近的水，并减少蛋白质之间的相互作用，蛋白质链的流动性相应增大，并且明胶的Tg下降。另外，由于增塑剂的吸湿性，可能会促使明胶吸湿，从而还可能促使相邻的聚合物链之间的结合力下降。实际上，Vanin et al.认为明胶膜的Tg下降是由于膜中存在的所有增塑剂（即：非水性增塑剂和水）的总摩尔数引起的。因此，增塑剂能在多大程度上将柔韧性传递给明胶膜是由其吸湿性及其与蛋白质链相互作用并降低明胶内蛋白质相互作用的能力决定的。蛋白质相互作用能力的下降会导致柔韧性升高，并有利于在生产过程中和保存期内胶壳材料的处置。

软胶囊囊壳配方中所采用的典型增塑剂包括甘油、山梨醇、部分脱水的山梨醇(一种D-山梨醇、1,4-脱水山梨醇、甘露醇和水的混合物；例如：SPI药业提供的Sorbitol Special®；Roquette提供的Anidrisorb®或Polysorb®)、麦芽糖醇(氢化玉米糖浆；例如：Roquette公司提供的Lycasin®)、甘露醇、丙二醇、低分子量聚乙烯或所形成的一种混合物。软胶囊囊壳配方中的增塑剂类型及其浓度（表示为增塑剂与明胶的比例，P/G）的选择取决于内容物配方成分，以及配方各成分之间的相容性。所采用的增塑剂通常大约为软胶囊灌封时胶囊壳配方中总的湿质量的15–30%w/w。增塑剂的添加量的增加会导致明胶膜物理性质的改变，导致其柔韧性增加、断裂伸长率加大、水滞留量大、透水性升高、氧通透率升高、挥发性溶质的透过性升高，以及Tg、拉伸强度和弹性模量的下降。

着色剂和遮光剂

软胶囊壳配方中包括着色剂，使软胶囊产品看起来更美观，而且具有独特的外观，可用于将某一特定的软胶囊产品与其它类似外观的产品区分开来。着色剂可能是染料（水溶性物质）、色淀（由于不可逆吸附到一种水合金属氧化物而生成的某种染料的不溶性形式）、无机颜料（如二氧化钛或氧化铁）或天然色素（有色化合物不属于颜料，如：核黄素）。着色剂的最重要特点是其色泽深度以及抗褪色性。可根据对所需颜色的可见光反射能力以及在吸收波长条件下的摩尔吸光系数来对着色剂进行等级划分。着色剂需服从联邦法规要求，并且在使用之前必须确定某一给定物质的监管现状。最好的是着色剂不与软胶囊产品中的其它成份发生物理和化学反应。 目前已知的就是阴离子染料与阳离子A型明胶发生相互作用的程度要高于阴离子B型明胶。这些相互作用会对明胶壳的崩解产生潜在影响。

明胶壳配方中包括一种遮光剂，以便在软胶囊灌封光敏性物料时提供遮光性。当灌封一种无美感的内容物（例如：易于发生相分离或沉淀的分散系）时，胶壳配方中也可以包含一种遮光剂。 二氧化钛是最常用的遮光剂，并且通常按照胶壳配方中大约0.5~1.0% w/w的比例使用，以便为胶壳提供足够的遮光性。 二氧化钛是一种白色、无臭无味的、惰性非吸湿性粉末，并且已经表明不会与明胶以及软胶囊中的其它成份发生明显的相互作用。 由于具有很高的折射率(2.55~2.76)，二氧化钛具有非常好的光散射特性，并且可通过改变其在胶壳配方中的粒度和浓度来改变二氧化钛的光散射程度。正如Rayleigh理论所示，较小的颗粒能够更有效的散射波长较短的光，也就是说，遮光剂的粒度越小，就能够更加有效的散射波长低于400nm的紫外光。但是，如果遮光剂的粒度低于50nm，其对可见光的散光能力会下降，使膜层相比较大粒度的情况更加透明一些。

小彭先生

厉害，很不错的分享，谢谢撰写