双螺杆制粒中过程分析技术的独特优势

蒲公英小可爱

简介

人们越来越认识到制药生产未来将向连续式生产技术的方向发展。部分原因在于连续式生产的成本更低、占地面积更小且更具灵活性。双螺杆制粒（TSG）作为一种连续式生产技术而备受欢迎，能够稳定、高质量可重复的生产出标准或更复杂的剂型产品。

该项技术能够在占地面积很小的空间内完成物料的凝结成团，其工艺准备时间最短且生产速率范围广。但是，随着该行业朝向连续生产的新趋势发展，许多正在考虑当中的工艺目前仍处于开发阶段。

这种工艺和其它连续式技术工艺的发展面临几种挑战。尽管已经针对双螺杆生产进行了大量的研究，有关新型连续式制药设备和工艺方面的知识丰富程度尚不及那些更成熟的工艺，例如：流化床或高剪切制粒技术。再加上日益增长的质量源于设计（QbD）的重要性，就增加了工艺开发工程师所面临的挑战。但是，可用于减少工艺工程师的工作量的其它新技术，与已有的批生产平台相比，总体来讲能够更加快速的完成工艺开发。

本文对内容广泛的实验计划进行了部分介绍，包括采用Innopharma所提供的双螺杆挤出机和一个 Eyecon2TM颗粒分析系统（一种实时在线工艺分析技术或PAT仪器）构建一种数据驱动的双螺杆制粒工艺流程图。这里所介绍的实验旨在示范PAT如何能够显著缩短定性、执行和分析DOE数据所需的时间，以及如何能够提供对于传统的离线分析方法来说似乎不合理的信息。

实验计划

本文所涵盖的实验和结果涉及处理一种安慰剂配方时双螺杆挤出机的各种具体的输入参数。采用Eyecon2颗粒分析仪实时监测所生成的粒度，并进行取样，供以后离线分析。因为双螺杆制粒是一种连续式工艺，准备时间最短，可在工艺设备运行时更改参数，使得能够快速、有效的实施DOE。实验过程中更改的参数如下：

▶ 处理量

▶ 液-固比例(L/S)

▶ 螺杆速度

▶ 螺杆结构

根据以前对挤出机和所选配方的了解选择设计空间。包括所列每个参数的可行上、下限数值。另外对每个参数选择两个中间值。在实验过程中，在将其它参数保持在某一中间范围数值的同时对四个参数中的每一个进行更改。表1列出了本文中用于测试数据的全部实验组合。

材料和设备

本实验中所采用的配方是一种普通的空白剂，固体预混料，各含量详见表2。所添加的液体只有水，混合物中存在PVP30粘合剂。图1所示为原料和所生成颗粒之间的明显差别。

该双螺杆挤出机是一种实验室规模的制粒系统，可支持热熔挤出和湿法制粒。该实验室台式挤出机采用极低的处理量，降低了实验室应用时所需的昂贵原料药用量。螺杆元件和料桶设计在几何形状上适用于双螺杆制粒机，支持简便的工艺放大研究。在这些实验中，该挤出机用于湿法制粒，在本文中被称为制粒机。

为了实时监控双螺杆出口处的粒度，采用Innopharma所提供的Eyecon2仪器。 Eyecon2 是一种直接成像的颗粒分析仪，用于采集流动或静态物料的图像。通过Eyecon2颗粒分析仪的高级图像分析，可以得到物料的粒度分布数据。Eyecon2 颗粒分析仪广泛应用于各种工艺过程中，包括流化床包衣和制粒、粉碎和双螺杆制粒，并且可显著缩短分析时间，丰富从开发阶段到商业化生产过程中的工艺知识。

为了测量物料自制粒机的产出情况，需要使用一种用于Eyecon2 颗粒分析仪的“集成装置”。这些装置为Innopharma生产制造的定制产品，用于配合客户的工艺设备，尽量减少过程干预，同时优化物料流量和/或外观，以确保测量结果准确、可靠。这种集成装置的关注点是为了确保物料可靠的流动性，避免堆积；因为这些实验是在非GMP环境中采用空白配方来完成的，所采用的集成装置没有任何密闭性，某些部件是采用快速成型法制备的。尽管如此，对于有害原料药，如有需求，我们可提供完全符合GMP、密闭设计的配置。

为了完成最佳测量，该集成装置设计用于将来自双螺杆的颗粒流汇入位于Eyecon2成像区前面的物料流中，同时使之处于相机景深范围中。由于制粒机出口处的湿含量可能比较高，对任何集成的一项关键要求是避免颗粒物料粘附或污染流动表面。这一点可通过采用高抛光度的316L不锈钢表面和主动加热元件来实现，防止发生任何冷凝现象。图4~ 图6所示为安装好的装置图片，显示已安装在位的Eyecon2 颗粒分析仪，用于在制粒机出口处进行测量。

结果和讨论

参数更改的影响

为了简单起见，采用如下格式对结果进行展示（可以看出一种明显的趋势），以描述每种情况下增加所特定工艺参数时所产生的影响：

▶ 粒度分布（PSD）描述了分布宽度的基本趋势，即：宽度增加，不存在由于参数增加引起的宽度变化或减少。

▶ Dv,50 列说明了是否可以期望样品的质量中位直径会随着所确定参数的增加而增加或降低。

▶ 粒度过大颗粒和细粉列则说明是否可以期望按照样品的比例，每种规格范围（标题中所定义的）会随着所确定的工艺参数的增加而增加或降低。

▶ 最后一列说明参数增加对所生产的颗粒密度的影响。这一点在本次研究中不能确定，根据已有的文献资料得出预期影响，便于全面的了解。

(未完待续。。。）

happygods

双螺杆的制粒机的  原理图  是咋样的呢？

syhorchid

了解一下双螺杆制粒设备

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

shen123

了解学习。。。。。。。。。。。

1518465754

请问下，目前国内有公司做这个设备吗，这个领域国内外的差别在哪些方面