FDA对2018财年药品GMP检查缺陷项的分析

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在2019年初泽维尔大学（Xavier University）举办的FDA/Xavier PharmaLink会议上，消费者安全官员（Consumer Safety Officer，CSO）Dell Moller报告了2018财年FDA药品GMP检查中排名前10的缺陷，并参加了小组讨论，探讨了对观察项（observations）的深入认识。

PharmaLink会议是Xavier Health每年主办的药品、医疗器械、人工智能（AI）、组合产品以及欧盟医疗器械法规（EU MDR）系列大会之一。

FDA药品质量运营办公室(Office of Pharmaceutical Quality Operations，OPQO)第三分部（Division 3）项目主任（Program Director）Art Czabaniuk和OPQO第三分部检查人员Lindsey Schwierjohann也加入了Moller的小组讨论。

本文（分为两部分）将按降序排列Moller报告中的前十名缺陷项。第一部分介绍排名第六到第十的缺陷项，第二部分介绍排名前五的缺陷项。列出的每项缺陷均包括其2017财年的排名、涉及21CFR中的相关条款以及FDA的简要分析。专家组（panelists）的其他观点以斜体显示。

#10（2017财年排名：第六）-在放行（release）前，用于分销的药品的检验和放行未包括完全符合最终标准（specifications）或缺少某种活性成分的鉴别（identity）或规格（strength）的合适的实验室测定（appropriate laboratory determination）。（21CFR 211.165(a)）

FDA的分析：这并不能保证包装内（in the bottle）的药品与预期一致。

FDA专家组评论：

Dell Moller:这可能也意味着在缺少检验的情况下，放行了该药品。

Art Czabaniuk:关键词为“合适的（appropriate）”。可以是一系列的事——例如，对尚未经过验证的程序（procedure）进行重大变更。一名化学家可以从科学的角度看待该变更将发挥作用，但未能从监管的角度看待。这样的情况偶尔会发生。

#9（2017财年排名：第9）——自动化设备或电子设备的常规校准（calibration）或检查未按照为确保其正常运行而设计的书面程序（written program）进行。（21 CFR 211.68(a)）

FDA分析：仅仅因为运行良好或因为“没有遇到任何问题”，就不按时校准设备或不执行设备的重新认证（requalification）/预防性维护任务。以上校准/维护程序和人员（personnel）是否是被动的？或者他们是否没有主动或没有做应做的工作?

FDA专家组评论：

Moller:这也适用于实验室——例如，高效液相色谱法（HPLC）。

如果FDA发现有设备没有校准，那么从上次校准后，用该设备做的所有事都是可疑的。这适用于实验室或生产中任何关键的设备。

Lindsey Schwierjohann：设备上的“合格”和“校准”的标示（stickers）不仅适用于FDA进行检查（walk-through），也适用于操作人员。操作人员应在使用前核对以上标识并检验这些标示是否为最新的。

#8（2017财年排名：未进入前十）——未建立控制程序（Control procedures）来监测生产工艺的输出或验证生产工艺的性能，该生产过程可能是导致中间产物（in-process material）、药品特性改变的原因（21 CFR 211.110(a)）。

FDA分析：这些生产药品的程序是否完整（complete）和准确（accurate），符合目前的情况——不是两年前，而是现在?

FDA专家组评论：

Moller:是否获批修改程序或工艺？是否每个人都知道这些修改？程序是最新的吗？

越来越多先进设备和新兴技术的不断涌现，有了很多对操作人员如何使用设备的良好培训，但相对应的程序并不总是更新以反映设备的实际运行情况。

Czabaniuk：该缺陷项有时是指验证（validation）。很多年前，FDA检查某个生产口服固体制剂（solid oral dose）的企业。大约百分之八十的成品制剂为API（活性药物成分）。企业已完成了对工艺的验证。但一旦分销后，就无法测量其破损率。大量药品存在破碎的情况，这是该企业关于该药品最大的苦恼。为了防止药品在运输过程中破碎，企业做了大量变更。最后，由于如此多的变更，以至于变更后的工艺与其验证的工艺明显不同。其应从最初的工艺开始重新验证。

#7（2017财年排序：第5）——在药品的生产、加工、包装或存放过程中使用的设备(包括器具（utensils）)的清洁和维护方面，未制定或遵循书面程序。（21 CFR 211.67(b)）

FDA分析：这与过去的情况很相似。通常情况下，没有正确地清洁和/或消毒（sanitized）设备，设备中残留有残留物（residue）或清洁液（cleaning solution）。

标有“可供使用（ready to use）”的设备中有某类残留物/溶液可能意味着需要更多的时间进行操作前检查或更好的培训/更多的专业技能，以进行正确地操作。

FDA专家组评论：

Czabaniuk:该缺陷项是关于书面程序的。需确保书面程序简单易懂。为了便于理解，大部分最佳程序中都有图片，而不是一页纸上有很多文字。未进行正确地清洁是否是因为程序难懂？或是因为漏掉某个步骤？这要追溯到培训环节吗？确保程序是合理的，员工能理解该程序。

Schwierjohann:应该有第二次检查。通常应有人来验证。这种验证需要什么？验证人员仅看文件吗？或者验证人员是否真正实地验证了清洁是否完成？

#6（2017财年排序：#7）未对计算机或相关系统进行适当的控制，以确保仅有经授权的员工才能更改主生产和控制记录或其他记录。（21 CFR 211.68(b)）

FDA分析：任何未经过QA批准的对经批准的变更控制流程运行的任何“质量”文件的更改（主批次或生产批次记录、偏差记录、来料记录、实验室工作表（lab worksheet）等）都会导致对系统的未经授权的变更。如果不进行评估，即使是一个明显的小变化，也会影响下游流程，在FDA发现之前，没有人会知道。

调整混料（mixing）时间甚至也可能是一个问题，因为随着时间推移，会有生产偏差（production drift）并准确记录实际混料时间。但实际混料时间并不是批记录（the batch record）中的混料时间。

FDA专家组评论：

Moller:如果某些人调整某个工艺，下周、下个月、明年会做出更多的调整，因为这会让工艺进行得更好，而调整后的工艺和预期不同。如果有适当变更控制系统和经过适当培训的员工，这些员工将知道变更需要批准。对系统的调整很可能不会对药品的质量产生影响，并且可以同意。但是，必须建立并遵循正式的审评流程，以确保对所做的变更进行了风险评估。

生产偏差是一个大问题。FDA负责检查设备的职员经常见到这种情况，对工艺进行一系列的调整后，过去看起来像正方形的东西现在看起来像三角形。

审计时，工艺看起来怎么样？不是是否应该审计工艺，而是应该什么时候审计。

Schwierjohann: 需确保变更已被记录并可以进行审计，以及这些变更是否会影响已确定的参数。

Czabaniuk:这方面可能成为缺陷项的例子，包括可以更改实验室系统中数据和时间的技术人员，或者如果他们在HPLC系统上使用共享登录，或如果HPLC系统的审计跟踪功能已被关闭。

Schwierjohann：对于计算机系统，需要确保有独立于工作区域的管理员功能的已设定角色，例如用户，操作员和管理员。

Czabaniuk:这是一个需要一直关注的领域。事关数据完整性。随着越来越多的调查人员在这一领域获得更多的经验，人们将更加关注这一问题。

请继续关注这篇文章（由两部分组成）的第2部分，下一部分将降序介绍FDA药品GMP检查中排名前5的缺陷项，并讨论检查趋势、其他常见的检查结果，以及FDA调查人员如何在检查期间了解组织的质量文化。

文章来源：

https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/fda-analysis-of-the-top-drug-gmp-inspection-citations-in-fy2018-0001

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谢谢分享，谢谢分享

syhorchid

了解一下

于长凤

感谢您的分享哈哈哈哈

Lynne1

请问哪里可以看到文章的2部分，排名前5的缺陷项介绍？谢谢！