放大批量

sunliwei528

多年未生产，恢复生产时可以直接放大批量？各位企业同仁都是怎么做的？

yhdaizy@163.com

生物制品，想放大批量，很难。
多年未生产，还是先有原批量工艺验证，再做3批放大批量工艺验证。要不很难有数据对比。多年未生产，原辅料也是有很多变更了吧

sunliwei528

yhdaizy@163.com 发表于 2020-4-28 15:32
生物制品，想放大批量，很难。
多年未生产，还是先有原批量工艺验证，再做3批放大批量工艺验证。要不很难 ...

不是生物制品，中药制剂。

ch3b388968

你随便搞，能负责就行

letheyifang

原工艺验证批量  除非你想做大批量  那就大批量做三批 同步作为工艺验证也可以

山顶洞人

中药随便搞吧，鬼知道怎么搞

一世英名

你觉得没问题，你直接放大

尼古拉斯-赵四

评估，评估，再评估，根据结论再决定怎么做。

xiana100

山顶洞人 发表于 2020-4-28 16:03
中药随便搞吧，鬼知道怎么搞

随便搞 huaiyun了怎么办

sunliwei528

ch3b388968 发表于 2020-4-28 15:53
你随便搞，能负责就行

@山顶洞人，你懂我，哈哈，我就是这个意思

sunliwei528

letheyifang 发表于 2020-4-28 16:02
原工艺验证批量  除非你想做大批量  那就大批量做三批 同步作为工艺验证也可以

嗯嗯，我就是想做大批量，因为是恢复生产嘛，就不想先做三批小批量了，想直接做三批大批量的工艺验证。
但是不确定这种做法是否合规？

zyjkf

直接按适合现在设备的生产批量验证生产即可。反正验证产品可放行。

sunliwei528

山顶洞人 发表于 2020-4-28 16:03
中药随便搞吧，鬼知道怎么搞

不能随便呀，一样受监管的，而且感觉越来越严，做点什么都担心触碰到法规

letheyifang

sunliwei528 发表于 2020-4-28 17:00
嗯嗯，我就是想做大批量，因为是恢复生产嘛，就不想先做三批小批量了，想直接做三批大批量的工艺验证。
...

同步做工艺验证可以的

山顶洞人

xiana100 发表于 2020-4-28 16:21
随便搞 huaiyun了怎么办

他这个情况那么复杂，不适用细细分析，直接做成功了就完事而已。能让省局认可了就行。

yuansoul

山顶洞人 发表于 2020-4-28 21:36
他这个情况那么复杂，不适用细细分析，直接做成功了就完事而已。能让省局认可了就行。

感觉 楼主赶紧 放大屁量 啊 据说新版 工艺变更知道原则 7-1 笙箫 啊

hongyu

估计挺难

山顶洞人

yuansoul 发表于 2020-4-29 06:50
感觉 楼主赶紧 放大屁量 啊 据说新版 工艺变更知道原则 7-1 笙箫 啊

你在嘲讽，使用了屁量这个词语，履行版主的职责，我要警告你一次。
据说有多大靠谱？

yuansoul

山顶洞人 发表于 2020-4-29 08:04
你在嘲讽，使用了屁量这个词语，履行版主的职责，我要警告你一次。
据说有多大靠谱？

作为 一个 普通 民众 你涉嫌 辱骂 ，用了 “靠”

yuansoul

山顶洞人 发表于 2020-4-29 08:04
你在嘲讽，使用了屁量这个词语，履行版主的职责，我要警告你一次。
据说有多大靠谱？

如果笙箫 那么 很多 东西 不能放 要憋着

所以要放 赶紧 放

即将在2020年7月1日生效实施的《药品注册管理办法》，以“框架型”为原则，体现其“稳定性“和”灵活性”，涉及具体技术要求的指导原则及行政类规范文件不再写入正文。具体药学变更的技术要求，将以配套文件的形式发布。

在药促会组织的直播平台上，CDE化药药学二部部长许真玉老师给业界带来第三期直播讲座《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草情况介绍》：

1. 上市后变更管理，《办法》明确分为“审批类变更”（国家局）、"备案类变更”（省局）和“报告类变更”（省局，年度报告），分别对应重大变更、中等变更和微小变更。

2.2007版注册法以附件4的补充申请事项进行变更管理，但是新版注册法是依据申请人对变更风险的评估进行分级管理，两者有明显的不同。新版更强调MAH为变更的责任主体。

3.变更配套文件包括：变更分类及申报资料要求、变更研究技术指导原则。

4.工作进展：根据2019年11月的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿，CDE对收集到的反馈意见，再次形成修订稿，在本月末或下月初将发布二次网上公开征求意见。

5.现场检查时会关注变更管理的文件的检查，如风险识别、风险控制等文件。

6.新草案也考虑了与ICH Q12有效衔接，鼓励持有人在具备充分条件的情形下，自愿选择ICH Q12变更管理工具，以实现监管操作上的灵活性。

7. 2019年版中对变更分类的定义描述为”对药品安全性、有效性、质量可控性具有重大、中度和微小不利影响的变更“改为对药品“三性”产生“影响的可能性”进行定义。

8.对比研究的样品考虑：通过一致性评价的药品，可以考虑与变更前进行对比。但对于没有通过的一致性评价的药品，可以具体问题具体分析，但与参比制剂对比，所得的数据可能会更有可比性。

9. 稳定性研究调整：普遍反应稳定性时限耗时长，成为变更实施限速步骤。新草案将对稳定性研究提出了相对统一的要求。

• 微小：年报中报告首批样品稳定性数据
• 中等：1批，3个月稳定性数据
• 重大：三批，3~6个月稳定性数据。如变更规格（6个月），无菌生产工艺的注射剂过滤系统的膜的材质的变更（3个月）。
  
  

同时也要强调并不是只在申报中完成稳定性资料就可以，后续应按照稳定性方案承诺在有效期内完成相关考察和在年报中报告。

10. 批生产记录调整：微小变更，不再要求；中等变更，降低了批次的要求。

11.变更级别的调整：

• 制剂变更原料药供应商：2019年版仅列为重大变更，但新草案将依据供应商变更对制剂的风险，分为中等变更和重大变更。
• 批量变更：2019年版分为微小、中等变更，考虑到目前对于批量的监管相对比较严格，如注册批批量也有明确规定。新草案将会以相对慎重的态度，调整为中等变更和重大变更。
  
  

12.由于影响因素太多，并没有把原辅包变更所有事项都单独列出，如：原辅包变更对其本身产生的影响和原辅包变更对制剂的影响。只在原则部分进行了规定，草案以原料药变更为例。

13.注射剂处方的变更：参照注射剂一致性评价指导原则（详细），不在新草案中阐明。

问答整理：

1.变更中同时包含重大和中等变更的，是向CDE申报，还是分别向CDE申报补充申请和向省局备案？

答：这种情况涉及到关联变更，各项变更可按照不同的变更类别变更相应技术要求开展研究工作，但应按变更要求较高的变更类别进行申报，即向CDE申报。

2.变更批准后实施期限：原料药变更工艺后原料药需要提出补充申请，选择单独审评，但是制剂关联的审评未结束。原料药是否可以使用变更前的工艺，供制剂上市销售？

答：如果原料药被批准的话，就需要按照变更后的工艺生产。所以，需要在变更的时间上要与制剂一起统筹安排。

3.制剂生产工艺场地等都不变，仅仅是批量的变更，是否要做BE？

答：参照本指导原则。不同的情形分为中等或重大变更，重大的话可能涉及BE。

4.重大变更，提交申请时，稳定性研究资料是否可以先提交3个月的，后续再补充6个月数据？

答：CDE是有稳定性数据实时提交的政策，但是否适用于变更类的，暂时不确定。

5.2019.11.8发布的化药药学变更指导原则（征求意见稿）中的关于变更制剂处方中的辅料，对于微小变更开展溶出度/释放度检查，中等及重大变更需开展溶出行动对比研究，对于中国药典标准中未设溶出度检查项的一些化药品种（如对乙酰氨基酚咀嚼片等咀嚼片剂），日本橙皮书也未收载相关品种，如要进行此类变更，溶出度或溶出行为的对比研究建议怎么开展？是否可以不做相关溶出度研究？

答：对于上述未收载未收录的品种，可以自己根据产品的特点设计研究工作，不做溶出相关研究的话，需要充分论证说明。

6.未来原料药的报告类和备案类变更是药审中心负责，还是省局负责?

答：按照现在的规划，备案类向省局，报告类在企业年报中实施。

7.正式版的已上市变更研究，关于制剂批量变更部分是否会按照之前的意见募集稿进行发布？还是会有比较大的变化？如果有变化主要是在变更级别的判断上，还是在提供资料的要求上呢？

答：新草案中批量变更将调整为中等和重大变更，但提交资料的要求上，没有太大的调整，如口服固体制剂批量变更10倍以内，原来为微小变更，现调整为中等变更，资料还是一致的。

8.补充申请、备案和报告，现在应该通过什么渠道递交？如果尚不明确的话，预计什么时间可以出相应的细则？

答：配套文件《变更类型和申报资料要求》中会明确，分别向哪一级监管机构递交。大概率会在2020年7月1日前出台。

9.重大变更涉及的原料药需要关联审评吗？如果需要，变更前原料药为进口厂家，不同意关联审评，是否需要变更原料厂家？

答：原料药变更可以单独申报单独审评审批，制剂是否要申报依据按风险评估结果而定。但如果制剂需要做补充申请但供应商不配合，最好还是要换厂家。

10.处方和工艺都有变更，不同规格豁免您如何看？现有高中低三个规格，是否三个规格都要做。

答：BE研究的要求参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》。