从武田收到警告信看重视日常合规的必要性

nicolechan

前言：“他山之石，可以攻玉”。笔者希望通过解读FDA最新警告信，了解发达国家药品监管重点和方向，借鉴国际上先进的监督检查理念和管理经验，再结合我国监管法规和药品检查最新动态，提升中国制药企业的在研发和生产的合规性。

2020年6月16日，FDA官网上发布了一封给武田制药的警告信。FDA于2019年11月18日至26日对其位于日本山口县的光市工厂(FEI 3004664162)开展检查，检查中发现该工厂在药品生产、加工、包装、保存的方法、设施或控制措施上存在不符合CGMP的重大违规，具体违规行为有：

1、未建立适用于质量控制部门的书面程序和职责，并遵守此类书面程序(21 CFR 211.22(d))。

公司质量部门(QU)在停产并有多项影响洁净室控制的重要活动后，未采取适当措施就恢复无菌生产。QU允许继续XX灌装操作，但未按程序执行无菌过程模拟(即介质灌装)。在该偏差发生后，生产并向美国市场发货数批XX。

FDA点评：需充分评估停产对产品无菌的影响，不能仅靠环境监测和设施数据认为恢复了适当的洁净室控制，认为可以确保药物无菌。最重要的是全面评估和补救计划，以确保QU获得有效运作的权力和资源；最高管理层要支持QU，包括提供资源支持质量保证和可靠的运营。

2、未建立并遵循适当的书面程序，防止无菌药品受到微生物污染，包括所有无菌和灭菌工艺过程的验证(21 CFR 211.113(b))。

无菌过程模拟(介质灌装)不充分

介质灌装程序无法保证无菌处理操作足以防止微生物污染。从介质灌装中取出了完整单位（即容器封闭系统完好的单位）而未进行培养，且没有充分理由。介质灌装未充分考虑商业生产的污染风险，包括某些操作造成的重大危害，如从XX手动转移无菌材料。FDA检查员检查介质灌装时发现多位工作人员并未充分模拟所负责的生产操作中的干预情况。例如，所有执行某手动步骤的无菌操作人员并未被要求模拟该步骤的每个操作。

不良无菌行为

关键无菌工艺操作未得到适当控制。FDA检查员观察到，在某批次生产过程中，执行ISO 5操作的操作员执行不良无菌操作，如触摸窗帘或电脑触屏后，未对带手套的手进行消毒；快速移动操作而不是缓慢谨慎的无菌操作。

对无菌加工区所用材料的控制不充分

含消毒剂用于无菌加工洁净室擦拭设备表面的某湿巾无法追溯，向FDA检查员提交的XX证书与所用湿巾的材料识别号不一致。质量部门未保存湿巾接收和批准记录。

FDA点评：遗漏介质灌装完整单位会降低工艺过程模拟的灵敏度，可能无法发现检测操作中的污染危害。需要评估工艺模拟不充分时生产的产品无菌性风险。工厂方对湿巾进行了风险评估，认为风险很低，但该评估结论仅依赖于消毒剂使用、环境监测以及灭菌质量指标，而不是对物料接收进行充分控制和评估。风险评估需要包括但不限于：区域内所有人员互动、设备放置和人体工程学、人流和物流、适合洁净区使用的耗材来源、ISO 5区域内所有耗材的接收、评估和无菌处理。

3、未彻底调查产品或其成分不符合质量标准的原因，无论是否放行(21 CFR 211.192)。

缺乏对设备故障的充分调查。几项调查结论都未解决根本原因，也不能确保足够的调查范围，使得生产风险长期存在。

（西林瓶中）出现黑色颗粒物：2019年8月23日启动的偏差报告TW67805未包括对这些重复发生事件的彻底调查，也无CAPA计划。武田内部调查结论是，由于颗粒物沉在西林瓶底部，很容易被检测到，因此不会对产品产生影响。该时间段生产的产品在成品检查时均被拒收了，且所有批次均通过了AQL检查。

XX（用于消毒）故障：未确保XX得到适当维护并按预期运行。在2018年5月至2019年5月期间，维修问题被认为是导致XX增加的原因。有几批产品被拒收。虽然进行了多次调查，但并未及时发现问题的根本原因并进行补救。随后在XX再确认期间，所有XX生物指示剂测试均呈阳性。

FDA点评：需对所有涉及颗粒和XX（用于消毒）故障的产品进行全面的、回顾性、独立审查；全面调查系统偏差和故障，提供详细的补救计划（CAPA）。

2019年9月5日，武田公司召回其在美国市场上的所有剂量的NATPARA®（甲状旁腺激素），原因是可能存在橡胶颗粒，原因为在14天治疗期间，每天用针反复刺穿隔片获得所需剂量时，小的橡胶碎片可能会脱落药瓶中。不管2019年11月对武田光市工厂的检查是否是召回事件所致，本次检查中武田无菌生产中暴露出来的问题也不少，这家工厂自2010年9月至2017年11月接受过FDA的6次检查，5次结果为自愿整改VAI，2017年检查结果还是零缺陷NAI，但仅仅两年后，2019年的检查中就因严重违反CGMP而收到警告信。

2020年6月17日，武田官网刊登新闻证实收到了美国FDA发出的警告信，表示在FDA检查结束后，武田立即制定了全面的纠正措施/预防措施（CAPA）计划，并每月向FDA提供最新进展情况。武田致力于与美国FDA合作，及时纠正这种情况。

科志康专家观点：

今年4月，笔者就辉瑞印度子公司多次收到FDA警告信发文探讨，在全生命周期监管下，药企应将合规性作为公司经营战略，并购子公司时，不仅要考虑子公司的产品、财务状况，对其药品合规生产能力也必须加以重视，全面评估。

科志康的现场核查大数据显示，被FDA警告后，整改通过时间超过1.8年，整改成功率低于35.7%，但像武田日本工厂这样接受过6~9次FDA检查的企业，强制整改的平均通过时间可以缩短到1.3年，通过率则提升到55%，应该是得益于这些企业在多年迎检和合规性建设方面积累的基础和公司的投入以及重视程度有关。

这次武田制药日本工厂收到FDA警告信再一次告诉我们，即便是国际制药巨头（武田2019财年销售收入305亿美元，药企中排名全球第9），生产质量管理也必须常抓不懈，企业顶层设计思想必须包含质量，最高管理层必须给质量保证部门相匹配的权力和资源支持。FDA警告信中暴露出来的武田光市工厂质量管理部门权力和资源不足，偏差调查和解决纠正措施不充分，工作人员的无菌操作培训和考核有偷工减料之嫌，以上种种显示，武田工厂违反GMP问题是“冰冻三尺非一日之寒”，在较长的一段时间内，该无菌制剂工厂都放松了对日常生产运营的合规性要求。

综上所述，无论是制药巨头还是中小药企，都应根据法规战略，从研发、生产和流通环节建立全生命周期合规性，防微杜渐，将企业的经营风险细分在日常经营的各个环节中解决，直至风险降到最低。同时，执行FDA和NMPA的建议，聘请专业、独立的第三方顾问审计CGMP合规性，评估纠正措施和预防措施（CAPA）的完成情况和有效性，协助企业满足CGMP的要求。第三方的独立性和客观性有助于企业管理层正确了解和提供QA部门需要的资源和支持。

本文原创自科志康医药。

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