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[PharmLink] ASTM新发布指南:清洁验证限度计算

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发表于 2020-7-29 10:42:32 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 PharmLink 于 2020-7-29 10:42 编辑

今年5月,ASTM发布了E3219-20指南:基于健康的接触限值(HBEL)的推导,描述了如何计算基于健康的接触限值(HBEL),适用于确定清洁验证和清洁确认过程中API和其它物质的残留。新发布指南中概述的程序,有望极大地帮助专业人士推导可接受的残留水平,结合使用ASTM E3106 :基于科学和基于风险的清洁工艺开发标准指南,可以系统性实现对清洁工艺进行风险评估和验证。
该指南的发布,反映了监管机构和行业对HBEL的系统性思考,让我们一起看看该指南诞生的故事:



FDA 1996年对GMP的修订建议
事情可以追溯到Barr Labs法院案件,该案件在1996年GMP中起着重要作用,推动Risk-MaPP指南的开发。简单说,FDA对Barr Laboratories,Inc.的多次检查有很多共同的观察项,结果是双方诉诸于法庭。阿尔弗雷德·沃林法官在判决中认为,FDA对Barr Laboratories的所有主张都是有根据的,并同意按照GMP要求,需要进行工艺验证和清洁验证。Barr Labs案件的决定适用于整个行业。
但同时,沃林法官还批评了GMP含糊不清。FDA回应了沃林法官的批评,在1996年提出了对先前建立的GMP进行变更的建议。在这些拟议的变更中,FDA规定,除青霉素外,某些化合物,包括“细胞毒性剂或其他抗生素...”,也需要在专用设施中生产。在提议的变更序言中,FDA指出:
“FDA希望生产商识别出存在风险的任何药物。FDA认识到,根据药品的不同,可以采取多种措施来消除交叉污染;但是,在某些情况下,可能只有专门的设施才能消除交叉污染。”
行业在满足潜在的专用设施要求方面,遇到了许多困难。使这个问题更加复杂的是,许多公司已经发现,无法执行由Fourman和Mullen在1993年发表的清洁验证限值标准(即治疗剂量的1 / 1000,不超过10ppm)。如果清洁程序无法减少残留,以满足这样的低限值,那么即使对于低风险产品,也可能需要考虑使用专用设备。


Risk-MaPP(第一版)
2004年成立了一个小组,以应对1996年GMP修订的挑战。该团队最终撰写了《 ISPE基于风险的药品生产指南》(Risk-MaPP)。
该指南引入了一种行之有效的方法,即药物职业接触限值(Occupational Exposure Limits ,OEL),作为评估药物风险的模型,用于确定多产品设施中交叉污染给患者带来的危害。Risk-MaPP描述的方法使用最初开发的“每日可接受摄入量”(ADI),来估算化学品的安全口服摄入量,以计算“每日可接受摄入量”(ADE)限值。
Risk-MaPP将ADE定义为:
“如果一个人终生每天以任何途径暴露于该剂量,则该剂量不可能引起不利影响。”
Risk-MaPP(第1版)于2010年发布,其中包括公式1中所示的ADE限度的计算。
ADE =可接受的每日暴露量(毫克/天)
NOAEL =无可观察到的不良反应水平(mg / kg /天)
BW =体重(公斤)
UF C =综合不确定因子
MF =修正因子
PK =药代动力学调节因子
该指南有助于建立框架,推导安全的残留水平。然而,仍然存在来自专业人员的问题,包括:调节因子(例如化合物特异性调节因子)的选择和正确使用,以及修正因子的确定(解决潜在生物富集的问题)。


EMA基于健康的接触限值设定指南
2014年11月,EMA发布了新指南:
“提出一种方法,来审查和评估单个活性物质的药理和毒理学数据,从而能够确定GMP指南中提到的阈值水平。这些水平可以用作风险识别工具,也可以用来证明残留的合理性,确定清洁验证中使用的限度”。
该指南包括基于健康的暴露限值(PDE)的计算,如公式2所示。
F1:考虑物种间推断的因子
F2:考虑个体间差异的因子
F3:短期重复剂量毒性研究的因子
F4:在严重毒性(例如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性)的情况下可能适用的因子
F5:如果未建立无效水平,则可以应用的可变因子
尽管EMA指南中的计算,与Risk-MaPP中的计算略有不同,但该指南指出“ PDE和ADE本质上是同义词”。
EMA指南包含大约四页指南,参考了ICH Q3C(R4)和VICH GL 18指南,以提供有关选择调整因子F1到F4的更多信息。



“ ADE补充资料”
2015年,来自数家制药组织和咨询公司的毒理学家召开会议,提供了有关开发ADE各个方面的技术细节,ADE再次被视为PDE的代名词。这次会议的目的是,讨论得出HBEL的科学依据和技术细节,并将其发布以供行业参考。
2016年,在《毒理学与药理学》一书中发表了10篇文章,称为“ ADE补充资料”。这些文章涉及的主题包括:推导出发点(PoD)、调整因子的选择、毒性代谢动力学和毒性动力学方面的考虑因素,特殊的终点以及特定于产品的考虑因素。


Risk-MaPP(第二版)
同样在2015年,再次成立了一个团队,来调整Risk-MaPP第1版,以反映法规的最新变化,尤其是EMA指南(如上所述)中提出的那些变化。
Risk-MaPP(第2版)于2017年发布,其ADE值的计算略有更改,如公式3所示。以前,版本1需要以NOAEL作为计算起点,但并非总是可用。另外,其他毒理学和临床数据有时更合适,并且可能更优越。因此,在Risk-MaPP(第二版)中,将NOAEL替换为PoD,并将不确定性因子(UF)更改为调整因子(AF),如公式3所示。
ADE =可接受的每日暴露量(毫克/天)
PoD =推导出发点(例如,NOAEL,LOAEL)(毫克/千克/天)
BW=体重(公斤)
AF C =综合调整因子
MF =修正因子
PK =药代动力学调整因子
Risk-MaPP第2版提供了大约七页半的说明,其中还包括一张表格,该表将EMA指南中提出的调整因子与第一版Risk-MaPP中提出的调整因子进行了比较。


ASTM E3219
ISPE并非公认的共识标准制定组织,这实际上阻碍了HBEL的广泛采用,因此限制了监管机构采用Risk-MaPP程序的可能性。除此之外,尽管行业拥有Risk-MaPP和EMA HBEL指南,但如何正确使用该准则仍存在疑问,许多行业专业人员呼吁进一步统一HBEL方法,并使其系统化。
为解决这些差距,于2017年7月成立了一个团队,由毒理学家和HBEL方面具有丰富的临床前和临床经验医生组成,以制定HBEL共识标准。该团队还包括制药和医疗器械行业的利益相关者:
ASTM国际组织被选为制定该标准的组织,因为ASTM国际组织是为数不多的全球共识标准制定组织之一,可以满足1995年美国国家技术转让和进步法案要求,因此FDA可以认可并采用ASTM标准。ASTM E3219团队使用ADE补充资料中的许多概念,来提供有关推导HBEL新标准的技术建议。该新标准可以作为HBEL的行业参考,力求协调整个行业使用的各种方法和术语。
2018年7月,ASTM标准草案完成并在E55制药标准委员会中进行了投票。解决了业界提出的初步意见后,该标准于2019年12月重新进行了投票和批准。新的ASTM E3219标准包含广泛的指导原则,以推导HBEL,全长30页,还包括HBEL计算示例和HBEL记录模板。ASTM HBEL标准于2020年5月正式发布。
ASTM E3219 HBEL推导过程
E3219的主要范围,是确保患者的安全,其通过药品暴露于残留活性物质和中间体。但是,该标准也可以应用于兽药、以及其他可能不期望有显著残留的场合。
ASTM E3219中确定HBEL的程序,是基于EMA指南中所述的建立PDE的方法、ISPE的Risk-MaPP中所述的ADE值,以及科学文献中概述的原理。下图显示了详细的推导过程。
在E3219中,如公式4所示进行HBEL的计算。请注意,公式4集成了EMA和ISPE等提出的以前的HBEL计算方法。
PoD =推导出发点
F T  =综合调整因子
PK-AF =累积因子
α=接触途径的生物利用度
推导HBEL包括了以下步骤:
(1)危害识别与表征
计算HBEL的第一步是:化合物的危害:识别和表征。该过程确定了物质发挥毒性作用的机制,以及与之相关的剂量、途径、持续时间和暴露时间,并评估了其相关性、可靠性和对目标人群的进一步评估的适当性。对所有物质特定信息的评估,应产生对危害的全面表征和安全性的了解。
(2)确定关键影响
此步骤的目的是:确定最可能与目标人群(患者)和目标接触途径(口服,肠胃外,其他)有关的生物学显着效应。为了评估不良反应的临床相关性,必须评估动物物种与人类之间效应的相似性、以及动物模型与人类之间的同源性。
(3)确定推导出发点(PoD)
PoD的确定基于数据收集、剂量反应评估和关键作用的识别。PoD是未观察到/预期到临界作用的最高剂量(例如,mg / kg或mg /人),或者是观察到/预期到临界作用的最低剂量。在确定PoD时,必须评估所有相关的终点,包括非临床和临床数据。
(4)调整因子的应用
一旦确定了PoD,与目标人群可能产生的影响相比,在关键研究中测得的各种参数的不确定性和可变性,就应采用调整因子(AF)进行调整。AF可以解决各种不确定性,从而可以推断出人类中可靠的NOAEL,以用于清洁验证限度计算。
(5)HBEL的文档
正确记录推导的HBEL至关重要,这有助于了解限度对适当人群的保护。该指南中,包含对用于导出和记录HBEL原理的必要信息的描述,目的是提供一种有效的沟通工具,以便与利益相关者共享,记录科学原理,并允许审核员和监管机构检查HBEL文档。E3219中提供了HBEL文档的示例模板。
Ref:Introduction To The ASTM E3219 Standard Guide For Derivation Of Health Based Exposure Limits (HBELs). By Andrew Walsh. July 1, 2020ASTM E3219 – 20. Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)


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药徒
发表于 2020-7-29 11:05:02 | 显示全部楼层
谢谢分享,学习了!
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药徒
发表于 2020-7-29 11:19:45 | 显示全部楼层
学习了,回去好好研究一下
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发表于 2020-7-29 11:38:08 | 显示全部楼层
感谢分享,收藏了收藏了
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药生
发表于 2020-7-29 14:14:43 | 显示全部楼层
学习了,谢谢提供分享。
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药徒
发表于 2020-7-29 14:44:41 | 显示全部楼层
标记,学习
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