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最近有空，就做了一个清洗验证的汇总策略（备注：清洗后的保存时间未列入），对于下文中的特别是对于API中的IM to IM的残留限度如何按HBEL制度？求大神解答下。谢谢
清洗验证策略： 一、 初步评估 列出设备/器具清单，并评估设备是否与生产工艺接触，接触方式、接触产品种类等 表1：设备/器具 备注： 1）当表格中1问题回答是Y，2）问题回答是A，则要求进行清洗验证。 2）当表格中1问题回答是Y，2）问题回答是B，若可以更改措施将B变为A，则可以不进行清洗验证，若不能则要求进行清洗验证。 3）当表格中3问题回答是Y，则应当关注回答的4问题，如：是否避开了法规强制要求的类别产品。 A）青霉素类、生物制品 B）β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕产品（β-内酰胺结构类药品也应该根据类型专用，如青霉烯类与碳青霉烯也应分开。） C）激素类、细胞毒性类、高活性化学产品 高活性可以参考ADE值、OEL值、OEB等级， file:///C:/Users/86187/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg file:///C:/Users/86187/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.jpg 二、清洗方法研究 根据上表1中的内容得出需要执行清洗验证的设备。故需要开发清洗方法。根据上表中的4问题，可以得出每个待执行清洗验证的设备接触的产品类型。一般思路为：通过评估待去除物质性质，选择最差物质进行研究，制定一个通用的清洗SOP，如果在现有的物质中找不出最差的物质，可以人为引入一个最差物质进行清洗工艺的研究。研究内容包括：溶解性、设备材质（试验用的材质应当差或相当于生产设备材质表面）、温度、作用时间、作用方式、溶剂浓度等。 备注：WHO Points to consider whenincluding Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation指南中要求对清洗工艺进行研究。 Cleanabilitystudies should be described in authorised documents, such as protocols andprocedures. The method should be scientific and may include spiking on couponsmade from different materials of construction. The so-called beaker method, or otherappropriate method, may be used. 应在经过批准的文件如方案和程序中写明清洁能力研究内容。研究方法应具有科学性，可包括在相同结构材料样板上加标研究。可使用所谓的烧杯方法，或其它适当的方法。 三、风险评估（最差条件评估） 目的：制定一个统一的限度，评估出最差条件（最差的清洗物质） 1）待清洗物质的溶解性 直接按药典分类；1=易溶，2=微溶，3=难溶或不溶 2）待清洗物质的活性/毒性 可以参考OEB的分类 3）清洗难易程度（考虑设备结构、物质是否有颜色等性质） 分级：1=易清洁 2=中等 3=难清洁 4）药物治疗剂量MTDD 可以参考OEB的分类 根据上述原则对待清洗的物质进行分级评估，评估出最难差条件，（） 备注： 1）该评估同样用于清洗工艺的开发研究 2）根据最高的活性物质制定通用的最低限度。 四、可接受标准制定 目前采用的限度制定方式有：HBEL（ADE/PDE）、MTDD0.1%、通用限度等方式 1）HBEL方式制定限度适用于所有物质，特别是对于高活性高毒产品更应该采用此方式 HBEL=ADE=PDE file:///C:/Users/86187/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image006.jpg ADE值可由OEL简单推算：ADE=OEL*10*SF（考虑作用对象的不同和作用的方式不同可以适当制定安全系数） PoD为制定HBEL的参考点（NOAEL值可以用BMDL值代替，BMD基准剂量，） BW：为体重（一般按50kg指导值计算） a:为途径生物利用度(若生物利用度差异不到40%，则默认为1) FT=F1*F2*F3*F4*F5，其中F的取值参考ICH Q3C PK-AF：累计因子（每日平均剂量：例如一个药物的一个给药间隔为一周，则给药因子为7，平均到每天的量） 备注： 1）EMA建议考虑三个儿童人群的体重值: 早产儿0.5 公斤，新生儿3.5 公斤，儿童10公斤(57) 2）FDA：成年人的平均体表面积约为2 平方米(20000 平方厘米)。FDA 假设一个体重60 公斤的成年人的体表面积为1.62 平方米，因此，一个体重50 公斤的成年人的体表面积为1.35 平方米(58)。 3）对于基毒的HBEL=TD50*BW/50000 对于未知数据的中间体或数据较少的API时可以采用TTC阀值方法制定残留限度：用TTC代替HBEL 1） 致癌和致突变，TTC 1ug/天（肿瘤药物） 2） 致突变，TTC 按ICHM7执行，1.5ug/天（口服） 3） 高活性高毒性药物或者肿瘤药物：10ug/天 4） 非高毒非高活性，TTC 100ug/天 所以ARL（可接受限度水平）ARL=ADE（TTC）/TDD（下一产品） MACO=ARL*MBS 单位面积上的残留限度为SAL=MACO/SSA（总面积（接触共用）） 擦拭限度=SAL*取样面积 淋洗限度=SAL*淋洗设备面积/淋洗液体积 备注：若样品浓度太小，分析方法达不到该限度，可以适当增加取样面积、或将样品浓缩（前提是不破坏产品） 2）MTDD 0.1%计算 根据PDA29号报告：另一种计算残留限度的方式为MTDD的0.1%原则，但是该方式仅仅适用于低活性低毒性的药物，（备注：低活性药物一般认为是OEB最低等级或者临床剂量大于10mg/天的），对于低毒性低活性药物采用MTDD 0.1%制定限度是严与采用PDE计算的，简单说就是HBEL值大于MTDD0.1% 高活性定义： 1） 高致敏性药物（如：青霉素、内酰胺等） 2） 高毒性药物（如：肿瘤药物、细胞毒性药物） 3） 基因毒性药物（ICH M7 中的1/2类） 4） 具有高药效的化合物，即，建议日剂量<1mg 5） 低剂量即可能会导致目标器官严重毒性，或其它重大不良反应的化合物，例如，有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天 6） 低剂量即可以产生生殖反应和/或发育反应的化合物，例如，有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天 所以ARL（可接受限度水平）ARL=MTDD*0.1%/TDD（下一产品） MACO=ARL*MBS 单位面积上的残留限度为SAL=MACO/SSA（总面积（接触共用）） 擦拭限度=SAL*取样面积 淋洗限度=SAL*淋洗设备面积/淋洗液体积 备注：若样品浓度太小，分析方法达不到该限度，可以适当增加取样面积、或将样品浓缩（前提是不破坏产品） 3）通用限度法 一般采用的通用限度为10ppm（制剂，对于API一般为50ppm或100ppm）、4ug/cm2 ARL=10ppm（对于API是50ppm或100ppm），SAL=4ug/cm2 备注：考虑API的特殊性，通用限度可以适当放宽 综合上述：残留限度制定方式： 1、制剂 HBEL计算方式、MTDD0.1%计算方式、通用限度计算方式（10ppm或者4ug/cm2） 2、API | 序号 | | | | 1 | | HBEL计算方式、MTDD0.1%计算方式、通用限度计算方式（10ppm/50ppm/100ppm或者4ug/cm2） 选择最小的 | | 2 | | HBEL计算方式、通用限度计算方式（10ppm/50ppm/100ppm或者4ug/cm2） 选择最小的 备注：由于IM一般无日剂量的数据，故无MTTD计算方式 | | 3 | | HBEL计算方式、MTDD0.1%计算方式、通用限度计算方式（1000ppm或者4ug/cm2） 选择最小的 | | 4 | | 按通用限度计算（1000ppm或者4ug/cm2） 备注：主要是得到的IM后续还要纯化等步骤制备得到API | | 5 | | HBEL计算方式、通用限度计算方式（1000ppm或者4ug/cm2） 选择最小的 备注：由于IM一般无日剂量的数据，故无MTTD计算方式 | | 6 | | 按通用限度计算（1000ppm或者4ug/cm2） | | 7 | | 按通用限度计算（1000ppm或者4ug/cm2） 备注：因为是同种产品，按杂质控制策略0.1%制定 | | 8 | | | | 备注 | 1、 API标准API原料药，最终处理过程，如：干燥、混合、筛分 2、 API*表示API最后一步合成过程，如：投料、结晶、离心 3、 IM表示中间体 4、 对于表格中的4/6情况采用严格方式，直接用后续产品的TDD作为中间体TDD计算 |
溶解残留：按ICH Q3C执行 微生物残留：擦拭法：1~2cfu/cm2或者淋洗水纯化水标准。 五、取样方法和取样点 目前常用的取样方法有：直接法（目测、仪器法（仪器法不好执行，技能投入等））、间接法（擦拭取样、淋洗取样），一般情况至少要求几种取样方法组合。首选擦拭取样。 擦拭取样：在最差取样点处进行擦拭，一般擦拭用的溶剂为对待擦拭残留有较好的溶解性，且对分析不照成影响。 淋洗法：取最终淋洗水样进行分析。（有直接淋洗水或者回流冷凝、小部件浸泡法） 回收率试验： 擦拭法：一块与设备材质相当的板材，喷涂于残留限度相当量的残留物（干燥），擦拭取样测试分析。对于一个设备占比少于1%的材质可以不用进行回收率试验，通常每人进行3次，回收率一般至少要求大于70%，RSD15%~30% 淋洗法：一块与设备材质相当的板材，喷涂于残留限度相当量的残留物（干燥），可以采用悬挂法，用溶剂淋洗，或者底部等。模拟的是冲洗过程。 取样点： 根据设备结构、材质、清洗情况评估，一般取样点包括：材质有变化的地方、管径有变化的地方、流水有变化的地方、难清洗的地方等。 六、分析方法 采用的分析方法应当经过验证。证明方法的可靠性。方法验证参考ICHQ2 七、验证实施 可以采用分组法确定计划进行的设备。实施过程中应该尽可能的考虑最差条件，如：最有可能的连续生产批次、最长的待清洗时间，最差的清洗参数（最低的温度、最少的淋洗水量，若在清洗工艺研究的时候研究了可以不必如此实施）。连续执行3次，A/A/A，不允许其中插入B。（备注：清洗后的保存时间未列入） 八、状态维护（定期确认） 应当定期对清洗效果进行确认。对于手动清洗方式的，考虑到认为因素比较大，工艺可控性差（稳定性差）建议每季度进行一次残留测试。对于CIP方式的结合设备情况及复杂情况，及日常的数据分析情况执行。前期也建议采用每季度1次，带够数据分析可以适当延长。 更换产品时必须进行残留测试。 引入产品、设备变更、清洗方法变更都应当重新评估。
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发表于 2020-9-13 17:14:42
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