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[其他] CCIT阳性样品概述

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药徒
发表于 2021-3-3 11:31:30 | 显示全部楼层 |阅读模式

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阳性对照样品是一个有已知的、故意缺陷的包装,用于泄漏试验方法开发和验证研究的阳性对照应在构造材料、包装组合和组件加工方面复制研究阴性对照,阳性对照在泄漏试验方法的开发和验证过程中使用,一些测试方法也需要在常规测试中使用阳性对照。阳性对照样品可以帮助验证现有的色水法、微生物挑战法的灵敏度,或者验证新方法真空衰减法、激光法、高压放电法等方法的灵敏度。

阳性样品的必要性

2020 年 6 月 2 日国家药监局药审中心(CDE)发布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南(征求意见稿)》中,关于包装密封性检查方法验证章节指出,要重点关注方法灵敏度的考察,需设立阴性及阳性对照样品,阳性对照系指采用激光打孔、微管/毛细管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包装容器。

美国药典 USP〈1207〉中指出:针对概率性测试方法,方法验证中需要夹杂大量的阴性样品和阳性样品,且整个实验需经周密设计,方能确保测试结果有意义。否则,测试结果没有太大的意义,测试结果不能说明任何问题。

CDE 发补内容:对验证所用的真空泄漏染色法和微生物侵入法,需结合理论测算泄漏尺寸进行实际阳性对照试验的确认(应注意阳性对照泄漏空隙尺寸选择的合理性),以进一步确认检测方法的灵敏度。必要时还需对两种方法进行对比,进一步确认泄漏风险与检出能力的关系;

CDE 发补内容:密封性验证方法可采用确定性检漏方法(如高压放电检漏法、真空衰减法)和概率性的检漏方法(如微生物侵入法、色水法),同时设立阳性对照组进行对比验证(包括方法的灵敏度),请采用至少两种方法验证本品容器的密封性。

CDE 发补内容:建议参照 USP<1207、1207.1、1207.2、1207.3>或注射剂相关行业指南继续完善容器密封性验证研究资料,评估包装容器对样品的保护性和适应性。验证方法可采用确定性检漏方法(如:激光顶空法、真空衰减法)和概率性检漏方法(如:微生物侵入法、色水法),同时设立阳性对照组进行对比验证(包括方法的灵敏度)。若采用概率性检漏方法验证,请明确验证样本量的依据。


阳性样品制备方法


激光打孔

将一定波长的激光束施加在包装系统表面的一个点上,激光束被吸收,并在点上产生热量,材料被熔化、汽化。激光打孔产生的泄漏通道是不规则的曲折通道,非常接近真实的缺陷,不需要引入可能影响泄露检测的其他物
质(线、管、环氧树脂等),而且每一个漏孔都有配置漏孔校验证书,确保漏孔尺寸可追溯。激光打孔技术,是 FDA推荐、USP1207 引用的权威的阳性样品制备技术,在 CDE技术指南征求意见稿中也被重点提及。


移液器

移液器的孔径可以低至 0.1μm,但尖端非常脆弱,因此在样品制备过程中很容易损坏,制备时候得当心尖端破损,且要保证移液器植入后周边的密封性完好。周围使用环氧树脂密封完成后,应用显微镜观察,验证其密封完整性。锥形尖端内径的公差通常±20%。比如上述 2μm 玻璃微滴管的通道长度很难定义,一般假定它短于 0.5mm 。另外残存的空气会干扰测试结果。


微管/毛细管

微管,又称毛细管,是由石英材料制造,外部有熔融的聚合物涂层,兼具强度和弹性,可以植入到胶塞或塑料玻璃等各种材质的包材中,可以模拟小至 1μm 以下的孔径。毛细管剪切时要当心开口被剪切的碎屑部分堵塞,且要保证毛细管植入后周边的密封性完好。该方法的缺点是长度相对漏孔尺寸大很多,几何形状与现实缺陷差别较大,导致用于微生物挑战试验时验证的灵敏度相对较低。
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药圣
发表于 2023-4-22 11:56:39 | 显示全部楼层
谢谢分享。
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