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附件2 《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人）现场检查验收标准(试行) 第一部分、评定原则与方法 一、依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》(以下简称“药品 GMP”)以及国家药品监督管理局关于实施药品上市许可持有人制度的相关要求，制订本标准（试行）。 二、本标准（试行）适用于委托他人生产制剂的药品上市许可持有申请人（含药品研制机构）（以下统称持有人）申办《药品生产许可证》的现场检查。 三、本标准（试行）共设检查评定项目十一个方面56条，其中重点项目（*）13项，一般项目43项。 四、结果评定：检查组按照此标准开展现场检查，对检查发现的问题依据风险评估的原则进行综合评定，并作出是否符合要求的结果评定意见。原则上重点项目不符合的，不予通过。 第二部分、检查评定项目 一、质量管理 *1.持有人应当依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议转移法定由持有人履行的义务和责任。 *2.持有人应当建立药品质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，并能保证药品生产全过程持续符合法定要求。 *3.持有人应当建立药品质量保证体系，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。 4.持有人应当负责委托生产药品的上市放行，按照规定提交并持续更新场地管理文件，递交年度报告。 5.持有人应当按照变更技术要求，履行变更管理责任，在药品品种档案中完成其生产场地登记，确保药品品种档案的真实、准确与及时更新。 6.持有人应当与受托方建立相衔接的药品生产风险管理程序，并按要求开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。 7.持有人不得违法违规委托生产或同意受托方再行委托他人生产。 二、机构与人员 *8.持有人应当建立与产品质量、安全管理相适宜的组织机构，组织和人员架构应具备对所生产药品的研发、生产质量、市场销售、药物警戒、产品召回和责任赔偿等全生命周期的管理能力，各部门职责规定应当清晰。持有人的企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人应当为全职人员，资质条件应当符合GMP要求；企业负责人还应符合《药品生产监督管理办法》第二十八条规定。 9.持有人应当配备足够数量并具有适当资质与能力的人员；相关岗位职责应当清晰明确，对关键岗位人员定期开展药品管理相关法律法规培训；并符合相关法规规定。 10.持有人应当建立质量管理体系相关的组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的管理程序，按法律法规要求进行变更申请或登记。 11.持有人应当每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案，避免患有传染病或其它可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产活动。 三、厂房与设施、设备 *12.持有人应当对受托方的生产条件、质量管理情况进行详细审核，审核内容至少包括： （1）受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。 （2）厂房设施和设备等生产条件和能力应当满足委托生产药品的注册标准和生产工艺的要求。 13.持有人应当对受托方产品共线生产风险评估报告进行审核和批准。 14.持有人应当确认受托方按照预防性维护计划及时对厂房、设施和生产设备进行维护或维修，并评估该活动对产品质量的影响。 15. 持有人自行检验的，应当具备与检验的原辅料、包装材料、中间产品和成品相适应且符合GMP要求的质量控制实验室；委托检验的，应当确认承检方具备符合要求的质量控制实验室。受托方将检验项目委托第三方检验时，应当经持有人审核批准。 四、物料与产品 *16.持有人应当建立物料供应商的选择、管理和审核管理制度，确保供应商应当符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，并将合格供应商目录提供给受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供应商目录中，用于物料入厂时的核对验收。 17.持有人应当负责供应商的评估和批准，建立物料供应商档案，定期对供应商进行质量评估，对主要物料供应商的质量管理体系进行质量审计。受托方应当留存或审核供应商档案，必要时受托方可以参与持有人的质量审计过程。 18.持有人委托受托方进行物料采购的，应当在质量协议中进行约定。持有人应当明确持有人或者受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行。持有人委托受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行的，上市放行前应当审核受托方的检验报告书和物料放行审核单复印件或扫描件。 *19.持有人应当配备质量受权人，负责产品的最终上市放行，不得将产品的上市放行工作授权给受托方完成。上市放行前应当确认完成成品的全检，如受托方负责成品的检验，持有人应当对受托方的检验记录及结果进行审核，并留存检验报告书复印件。 20.持有人应当确认受托方仓储管理符合相应的要求，仓储条件符合委托生产品种的需求。 21.持有人应当明确物料和成品的运输过程及存储方的责任、存储条件的维护措施，明确双方职责确保物料和产品转移过程中的质量可控。 五、确认与验证 22.持有人应当审核并确认受托方按照年度计划实施确认与验证，定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，以保证其持续保持验证状态。 *23.持有人应当确认受托方在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统）并达到预期结果后，才能进行产品的生产工艺验证；应当审核并批准受托方的工艺验证和清洁验证的方案和报告。 六、文件管理 *24.持有人应当按照质量协议的要求向受托方提供必要的技术资料，对受托方制定的委托生产技术文件进行审核并批准。委托双方的技术资料或生产技术文件应在质量协议中明确。 *25.持有人应当建立并执行保证药品质量的文件体系，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应当能有效衔接，并按规定完成相关记录或报告，文件包括但不限于： （1）药品质量回顾分析制度及药品质量回顾分析报告； （2）持有人对受托企业的审核程序、现场审核报告及记录； （3）药品上市放行管理程序与记录； （4）研制、生产、经营监督管理程序及记录； （5）药品质量投诉管理程序、记录与报告； （6）药品退货管理程序与记录； （7）药品召回管理程序与记录； （8）偏差管理程序与记录； （9）变更控制程序与记录； （10）药品质量标准及检测程序文件； （11）生产工艺规程及空白批生产记录； （12）供应商审计程序及合格供应商名单； （13）质量信息沟通及处置的规定与沟通记录； （14）受托生产企业共线生产品种列表及风险评估报告（或关于避免污染及交叉污染的相关程序与记录/报告）； （15）自检管理程序及记录； （16）不合格品处理程序与记录； （17）纠正与预防措施的管理程序与记录； （18）特殊药品管理程序及空白记录（针对特殊药品使用单位）。 26.持有人应当建立有效的文件与记录管理程序，确保： （1）有指定人员负责文件的起草、修订、审核、批准、撤销、复制及保管； （2）文件编号及版本控制能否保证文件的有效性及可溯性； （3）对文件进行定期审核，保证其适用性。 27.持有人与受托方应当针对委托生产品种建立覆盖全过程的GMP文件目录，并按照GMP要求保存所有生产质量文件和记录。双方应在质量协议中明确各自保存的文件和记录，防止出现遗漏，确保所有的文件和记录可以方便地随时查询。 28.持有人与受托方应当保证与委托药品相关的所有生产质量文件和记录真实、可靠、可追溯，包括但不限于纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。 29.持有人与受托方应当明确如何在符合GMP规范下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在受控程序下进行文件复制。 七、生产管理 30.持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托方能够按照注册工艺生产出符合注册标准的产品，尽可能避免出现任何偏离工艺规程和操作规程的偏差。 *31.持有人或受托方应根据核准的生产工艺制定工艺规程，并经双方共同审核批准。持有人应当按照GMP的要求对生产工艺变更进行管理和控制，生产工艺变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或者进行报告，接受药品监督管理部门的监督检查。 32.持有人应当在质量协议或受托方质量管理体系文件中对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。 33.持有人应审核批准受托方针对受托产品制定的返工、重新加工和回收标准操作程序，确保实际操作时得到持有人书面批准后方可操作。 八、质量控制与质量保证 34.持有人委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动（包括储存与运输）的，应当按规定开展审核及评估，签署符合要求的委托协议和/或质量协议，并按协议规定执行。受托方资质应当符合法律法规规定。 *35.持有人应当建立与受托方质量保证体系有效衔接的质量保证体系，明确上市放行职责与受托方出厂放行职责，并按照质量协议约定承担各自的药品质量责任。 36.持有人应当建立风险管理体系，制定符合法律法规要求的制度，按规定完成对应记录或报告。包括但不限于： （1）上市后药品风险管理程序及计划， （2）短缺药品停产报告制度及记录/报告； （3）药品安全事件处置方案，培训和应急演练记录。 37.持有人应审核同意在受托方所进行的原辅料、包装材料、中间产品和成品的取样（包括：取样人员的资质、取样方法、取样数量等）。 38.持有人或受托方应当对原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验进行方法学的验证、转移或者确认，验证、转移或者确认方案和报告应经持有人的审核批准。成品必须由受托方按照注册批准的方法进行全项检验。 39.持有人应当确保任何一方检验发现的与委托产品相关的检验结果超标和检验结果超趋势均按各自处理程序进行处理，并立即通知对方，处理过程中产生的文件记录应当以复印件或者其他方式移交给对方，以便对产品质量问题进行分析和处理。 40.持有人应当确保原辅料、包装材料和成品的留样（包括留样方法和留样数量等）符合GMP的要求，受托方进行成品、物料（原辅料、与药品直接接触的包装材料）留样（包括：留样方法和取样数量等）都必须经持有人审核批准。 *41.持有人应当建立符合法律法规要求的偏差与变更管理制度，能全面评估偏差与变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照规定实行分类管理。需要进行药品注册申报的变更，根据事项情况由持有人完成申报工作。 42.持有人应当审核和批准与委托生产产品相关的因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现的问题等需要采取的纠正和预防措施。 43.持有人应当审核并批准稳定性考察方案和报告；委托双方任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方，评价应该包括与历史批次（包括注册申报批次、其他受托方生产的批次等）的数据对比和分析，以便及时发现稳定性不良趋势。 44.持有人或者受托方应当按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应经持有人审核和批准。 45.持有人应当负责将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定进行年度报告。 46.持有人应当建立符合法律法规规定的药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；在销售药品时，应确保下游企业或医疗机构可进行有效追溯。 九、投诉和不良反应报告 47.持有人应当建立药物警戒体系，按照要求开展药物警戒工作。 48.持有人应当建立、执行以下规章制度，并按照规定完成相关记录或报告。如委托其他企业开展药物警戒相关活动的，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应当有效衔接，包括但不限于： （1）药品不良反应监测程序与报告； （2）针对药品存在质量问题或者其他安全隐患时，对应的停止销售、停止使用、召回、信息公开、停止生产及报告程序与记录/报告； （3）建立和保存药品不良反应监测档案的制度与档案； （4）开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价、处理的制度和记录； （5）提交定期安全性更新报告的制度和报告； （6）开展重点监测的制度和记录。 （7）药品标签或者说明书审核、申报变更管理程序与记录，标签及说明书式样； （8）委托开展药物警戒相关活动的，应当签署符合要求的药物警戒委托协议。 49.持有人公开的联系方式（包括网站、办公地址、联系电话）等应当有效。所有接到的质量投诉、不良反应等信息应当由持有人按规定进行调查和处理，受托方应当协助配合；受托方在收到投诉后，应当及时告知持有人。需要进行药品召回时，由持有人负责召回工作，受托方应当配合。 十、药品上市后研究 50.持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立对应程序，主动开展上市后研究，持续开展药品风险获益评估和控制。 51.持有人应当建立关于药品再注册的规定，并按规定执行。 52.持有人应当建立并执行有关制度,确保持续开展药品安全性和有效性研究，并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，持续更新完善说明书和标签。 53.对于附条件批准的药品，持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，提出补充申请、备案或者报告。 十一、责任赔偿 54.持有人所持有药品批准注册的，上市前应当具备所持有药品导致侵权伤害的责任赔偿能力，赔偿能力可以通过购买承担药品侵权责任的商业保险体现，也可以通过签订承担药品侵权责任的商业担保体现。 55.持有人应当实行依法赔偿首负责任制，因药品质量问题受到损害的，受害人可以向持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失，接到受害人赔偿请求的，应当先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。 56.委托其他企业进行药品生产、经营相关活动的，委托协议中应当规定对应药品侵权赔偿责任；受托企业应当知悉民法中关于产品责任的有关规定。 本标准自印发之日起实施，有效期2年。
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发表于 2021-3-25 11:11:31
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