清洁验证中多目标残留物累积值的总量标准如何设定？

Bernard65

请教：车间为多功能车间，不同产品切换频繁，A产品的设备链其上一生产产品有多个（如A产品共有5个反应釜，2个离心机，1个双锥，这8个设备在生产A之前分别生产了不同的产品，共生产了5个产品C、D、E、F、G），目前上批的5个产品生产后，其残留物限度都为1000ppm。现领导提出，A产品进行生产前评估时，其设备链上批生产的5个品种残留的累积值（B+C+D+E+F）不超过1000ppm；各位有没有考虑过不同残留的累积值总量，有的话总量标准是怎么设置的，有没有法规出处？

tpqzerking01

山顶洞人 发表于 2021-4-6 17:06
你们领导不懂，生产过程就是清洁的道理。
累积个鬼，那是单品种降解物的概念

大佬回复就是一针见血，我在此基础上锦上添花，多说几句。

根据楼主的描述，A/B/C/D/E品种有反应釜、双锥等设备，应该是原料药生产。根据APIC 《清洁验证指南》2016年版 Page20，下图：

原料药生产的过程，除了最终的混合、干燥等物理变化之外，其他所有步骤（只要是起化学反应的步骤，本身都包含很多的杂质，
无论你是B/C/D/E/F都只是
算某一种杂质，在生产过程中都被带走了，也就是大佬说的“生产过程就是清洁的道理”。这些阶段，你不需要考虑残留。
越是靠近最终生产步骤，风险越高，比如到了双锥阶段开始，风险就高了，这个时候哪怕是一粒沙子，到最后都会混到你的最终产品里面去。
从这一步开始考虑，那些产品共用这个双锥设备，然后按照多产品共用的限度（千分之一、通用限度）进行计算就行。

大佬@山顶冻人，这样解释是否OK，请指教

QQ16300361

清洁验证考虑的是残留的产品对药品以及对人的影响，毒理数据基本都是单独考虑的，因为没有联合用药的数据。当然，考虑总的残留量1000PPM比考虑每个产品的残留1000PPM更严，也不是不可以，但是这个限度太严，都会影响后期清洗残留的检测限度问题。

wgx1979

应该不是考虑总量，应该是生产A之前，哪个设备用于其他品种生产了，考虑哪个品种的残留

Bernard65

wgx1979 发表于 2021-4-6 15:29
应该不是考虑总量，应该是生产A之前，哪个设备用于其他品种生产了，考虑哪个品种的残留

其他品种的已经考虑了，限度都是1000ppm，都合格；按现在的算，有5个残留物，5个都不超过1000ppm，最极端的情况，5个残留总量加起来是5000ppm。领导觉得要从严考虑，控制所有的目标残留物总量不超过1000ppm（5个加起来不超过1000ppm，从严当然没问题，但我没见过这样算的，也没找到法规对总量控制的要求）。

山顶洞人

你们领导不懂，生产过程就是清洁的道理。
累积个鬼，那是单品种降解物的概念

山顶洞人

tpqzerking01 发表于 2021-4-6 17:45
大佬回复就是一针见血，我在此基础上锦上添花，多说几句。

根据楼主的描述，A/B/C/D/E品种有反应釜、 ...

我能说我就是随便吹了个牛么，你说的图文并茂，口沫横飞，我也不敢说不对，我也不敢问......

Bernard65

tpqzerking01 发表于 2021-4-6 17:45
大佬回复就是一针见血，我在此基础上锦上添花，多说几句。

根据楼主的描述，A/B/C/D/E品种有反应釜、 ...

谢谢指教，道理是这个道理，我还是想想怎么说服领导吧

tpqzerking01

山顶洞人 发表于 2021-4-6 18:12
我能说我就是随便吹了个牛么，你说的图文并茂，口沫横飞，我也不敢说不对，我也不敢问......

哈哈 大佬回复真是幽默诙谐，妙趣横生

tpqzerking01

Bernard65 发表于 2021-4-6 22:14
谢谢指教，道理是这个道理，我还是想想怎么说服领导吧

用法规去解释，去计算出来，让领导做选择。
相信任何一个领导都是讲道理的

山顶洞人

tpqzerking01 发表于 2021-4-7 08:43
哈哈 大佬回复真是幽默诙谐，妙趣横生

互相吹捧，有益和谐氛围打造。

ziyoutian

我觉得可以综合考虑一下清洁标准和实际检测结果。比如我设置A为1000ppm标准，但是经过清洁验证后，可能发现根本检测不到，也就是对于你的方法来说远低于检测限。那么你的上一品种残留已经被很好地去除，在下一个品种的生产过程中，A的残留会在中间体等生产过程中被反复稀释，在最终产品中根本就不会产生影响。所以没必要进行累积计算。不过对于最终的双锥等用于产品干燥的设备，可能考虑的就要更多一点，毕竟双锥中一般都是粉料，干燥完成后，设备的清洁效果可能会大打折扣，所以对于最差点的选择很重要，如果最差点经过清洁验证，残留就很低，那么可以认为上一品种已经清洁完成，就没必须要考虑对下一品种的影响了。