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(一)质量管理:开展药物研究开发,应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系,应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等,制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。 |
| 1. 组织机构和人员 应当建立与研究内容相适应的管理机构,以进行相应质量管理。 | | 研究机构的质量管理文件完善,包括研发项目管理制度、档案管理制度、记录本管理制度等。 |
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| 应当配备具有适当资质(含学历、培训或实践经验)的管理和研究人员,遵守国家相关法律法规的规定,保证试验数据与资料的真实性和可靠性。 | | |
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| 2. 研究条件 应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪器和管理制度或标准操作规程,并与研究记录和申报资料一致。 | | |
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| 3. 文件和记录 应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药物研究开发全过程应有相应记录,包括预试验和探索性研究的数据和记录。 | | |
| | 记录真实且完整,包括预试验和探索性研究的数据和记录 |
| 4. 变更和偏差管理 至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规程,针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的调查和/或分析,并进行记录。 | | |
| 关键批次出现的偏差或失败的调查报告和/或分析说明,及相关记录 | |
| 5. 委托研究 委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的,委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进行评估,以确证其研究条件和研究情况。 | | |
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| 委托方应当对委托研究的过程和结果负责,并确保委托研究过程中的数据可靠性。受托方应当遵守相关要求,保证研究及样品制备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。 | | |
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(二)处方和工艺:处方和工艺研究过程应当完整科学、设计合理,相关研究记录应当真实完整,与申报资料一致。 |
| 1.研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围,应当与申报资料一致。 | 研究记录和研究总结报告中最终确认的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围 | |
| 2.处方工艺研究确定的试验数据、时间,应当与申报资料一致。 | | |
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| 1.研制样品试制记录,尤其是关键批次样品的试制记录应当完整保存。 | | 可查看研制情况信息表中的药学研究用样品试制项下的批次信息 |
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| 2.关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应与申报资料一致。 | | |
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| | 可查看研制情况信息表中的药学研究用样品试制项下的主要设备信息 |
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| 3.样品试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应。应保留试制样品实物,处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。 | | 可查看研制情况信息表中的药学研究用样品试制项下的试制量、剩余量与使用量信息 |
| | 生产记录(试制量)、仓库出入库台账(使用量)、实物货柜卡和实物数量(剩余量)应能对应。 |
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| 1.关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源(如供货协议、发票等),并与申报资料一致。 | 建议将关键批次样品试制所用的原辅包的批号与数量进行汇总列表 | |
| 关键批次样品试制所用的原辅包的来源证明性文件(如供货协议、发票等) | 原辅包的来源证明性文件齐全,有协议、发票,与申报资料一致。 发票的采购数量与入库记录、入厂检验报告数量一致。 |
| 菌毒种、细胞株、血浆来源应合法、清晰、可追溯,并与申报资料一致。 | | |
| 药材及中药饮片基源和产地应明确,并与申报资料一致。 | | |
| 2.原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料和容器等的使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配。 | | |
| 3.结合制剂特点制订的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准,相应研究过程应与申报资料一致。 | | |
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| 4.关键批次样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料和容器应有检验报告书,并与申报资料一致。 | | |
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| 1.关键批次研究使用的仪器设备应当经必要的检定或校验合格,有使用记录、维护记录和检定校验记录,与研究时间对应一致,记录内容与申报资料一致。 | | |
| | 可查看研制情况信息表中的药学研究用样品试制项下的主要检验仪器信息 |
| | 仪器设备的检定或校验合格证书在有效期内,制定了合理的校验计划 |
| | 使用记录完整,与研究时间对应一致,记录内容与申报资料一致。 |
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| 2.用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应当能够对应。 | | |
| 3.质量研究各项目,如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应当完整可靠,数据格式应当与所用的仪器设备匹配。 | | |
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(六)技术转移:从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程,其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术,生产出符合注册要求的药品。 |
| 1.技术转移应当完成技术文件的转移,并有相应关键文件和记录。 | | |
| 2.应当对技术转移过程涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行技术评估,并在技术转移过程中采取相应措施,降低风险。 | | |
| 3.技术转移或工艺放大后应当完成工艺验证,验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。 | | |
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| 1.所用的对照品/标准品具有合法来源证明,并与申报资料一致。 | 方法学验证中、样品检测中、稳定性考察中所用的对照品/标准品列表 | 可查看研制情况信息表中的药学研究项下的对照品/标准品信息 |
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| 如为工作对照品,应有完整的标化记录且应在效期内使用;有对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证,应与实际的研究/评价工作相吻合。 | | |
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| 2.所用的参比制剂应与申报资料一致,有明确的来源及来源证明,如购买发票、赠送证明等;有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等;有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证,应与实际的研究/评价工作相吻合。 | 参比制剂的来源及证明文件(发票、采购合同或赠送证明等) | |
| | 有参比制剂的剩余样品实物,且数量与接收、发放台账一致 |
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| 3.对照品/参比制剂应按其规定的贮藏条件保存,并与申报资料一致。 | | |
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| 应制定稳定性研究方案,并根据稳定性研究方案开展研究工作 | | |
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| 1.稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器应与申报资料一致。 | | |
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| 3.稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申报资料一致。 | | |
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(九)数据可靠性:申报资料中的数据均应真实、准确,能够溯源,相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致,并且,研制单位应采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等,以确保数据可靠。其中,方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要。 |
| 1.质量研究及稳定性研究中的数据(包括试验图谱)应当可溯源:红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱,应当具有可追溯的关键信息(如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等),各图谱的电子版应当保存完好;电子天平的称量打印记录应可追溯;需目视检查的项目(如薄层色谱、纸色谱、电泳等)应当有照片或数码照相所得的电子文件。 | | 具有可追溯的关键信息(如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等) |
| 紫外可见分光光度法得出具有数字信号处理系统打印的图谱 |
| 高效或超高效液相色谱法得出具有数字信号处理系统打印的图谱 |
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| 2.药物研究期间,具有数字信号处理系统设备应当开启审计追踪功能,被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中。审计追踪功能应能显示对以前保留数据与原始数据所有更改情况,应能关联到数据修改者,并记录更改时间及更改原因,用户应没有权限修改或关闭审计追踪功能。 | | 应当开启审计追踪功能,被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中 |
| 审计追踪功能中查询对以前保留数据与原始数据的所有更改情况 | 更改情况应能关联到数据修改者,并记录更改时间及更改原因 |
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| 3.纸质图谱编码/测试样本编码应当与原始记录对应,可溯源。 | | |
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| 4.电子图谱应为连续图谱,如有选择图谱、弃用图谱情况 , 应提供相应说明或依据。 | | |
| 如有选择图谱、弃用图谱情况(例如重复进样 ) , 有说明或依据。 | |
| 5.数据应能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备 , 其每名用户应当设定独立的账号密码。 | 具备计算机化系统的试验设备,其用户分级管理与权限设置的管理规定 | |
| | 每名用户的账号密码均独立 , 数据应能归属到具体的操作人员 |